Могут быть различные формы взаимодействия вируса с организмом хозяина в зависимости от продолжительности пребывания возбудителя в последнем. Во-первых, в связи с непродолжительным присутствием вируса в организме инфекционный процесс может протекать либо в острой (короткий инкубационный период с последующим развитием характерных симптомов), либо в иннаппарантной (бессимптомной) форме. Второй тип взаимодействия обусловлен длительной персистенцией вируса в организме и проявляется тремя основными формами инфекции: латентной (бессимптомная персистенция возбудителя, при которой нарушается полный цикл репродукции вируса и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур; считают, что может происходить репродукция зрелого вируса, с выделением его во внешнюю среду) либо хронической (персистенция вируса манифестируется клинической симптоматикой заболевания в течение длительного времени). Возможно развитие медленной вирусной инфекции, которая характеризуется длительным (месяцы и годы) инкубационным периодом с последующим медленным прогредиентным течением, с развитием тяжелых клинических симптомов и смерти больного. При этом необходимо иметь в виду, что формы с кратковременным и длительным (персистенция) пребыванием вируса в организме нередко связаны между собой — одна форма инфекции переходит в другую.
Репродукция герпесвирусов в чувствительных клетках — сложный процесс, протекающий с участием многих вирионных, клеточных, вирусиндуцированных и вирусмодифицированных энзимов. На поверхности вириона представлены 11 белков, 10 из которых гликозилированы (gB-gM). Гликопротеины gB, gD и gE взаимодействуют с молекулами рецепторов на наружной мембране клеток-мишеней. После слияния вирусной и клеточной мембран в цитоплазму высвобождаются белки тегумента, содержащиеся между наружной вирусной оболочкой и капсидом. Один из них, VHS, подавляет трансляцию клеточных белков, другой, ot-TNF, проникает в ядро и инициирует транскрипцию ранних (а) генов ВПГ. Капсиды транспортируются к ядерным порам, где вирусная ДНК (вДНК) высвобождается из капсидов, проникает в ядро и замыкается в кольцо. Белки — продукты трансляции а-генов ВПГ — проникают обратно в ядро и индуцируют синтез белков Р-генов (вирусспецифическая ДНК-полимераза и тимидинкиназа, необходимые для биосинтеза ДНК ВПГ). На этой стадии хроматин деградирует и распределяется вдоль внутренней поверхности ядерной мембраны. Ядрышки распадаются: у-цикл репликации приводит к синтезу структурных белков вирионов (играют важную роль в иммунопатогенезе ГИ) и образованию пустых капсидов, в которые упаковывается в ДНК. Такие капсиды покрываются рецепторным белком. Вирусные гликопротеины и белки тегумента накапливаются в клетке и образуют «выпячивания» на клеточных мембранах. Капсиды, содержащие ДНК и дополнительные белки, прикрепляются к «выпячиваниям» и покрываются оболочкой. Сформировавшиеся вирионы аккумулируются в эндоплазматические ретикулумы и транспортируются во внеклеточное пространство.
Основными этапами развития герпетической инфекции являются: первичная инфекция кожи и слизистых, «колонизация» и острая инфекция ганглиев с последующим установлением латентности, когда только вирусная ДНК, находящаяся в ядрах нейронов, свидетельствует о наличии инфекции. По окончании острой фазы инфекции свободный вирус простого герпеса (ВПГ) более не обнаруживается в чувствительном ганглии. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус не удается обнаружить в ганглиях, пока не выяснены. Этот переход параллелен развитию иммунных факторов: иммунная реакция хозяина уменьшает размножение вируса в коже, снимает сигнал и устанавливается латентная инфекция.
Обнаружение вируса герпеса в ганглиях людей, перенесших в прошлом инфекцию ВПГ, говорит о реактивации инфекции, которая может протекать как бессимптомно, так и с развитием поражений слизистых и кожи.
У людей бессимптомное течение, так же как и клинически выраженный рецидив, наблюдается после микронейрохирургического вмешательства на тройничном нерве. Реактивация ВПГ часто встречается у лиц, получающих иммунодепрессанты (такие, как циклофосфамид), например, после трансплантации органов или при УФ-облучении. Активизирующий эффект перечисленных и ряда других факторов неразрывно связан с нарушением содержания в клетке циклоаденозинмонофосфата (цАМФ), роль которого велика в реализации разнообразных внутриклеточных процессов. В инфицированной ВПГ клетке резко снижается количество цАМФ. Нарушение равновесия между клеткой и ВПГ под влиянием провоцирующих факторов приводит к усилению репликации вируса, что клинически проявляется обострением.
Известны две альтернативные теории (гипотезы), предложенные для объяснения механизмов персистенции простого герпеса, которые допускают развитие рецидивов на основе статического либо динамического состояния вируса. Согласно статической гипотезе, вирус герпеса находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием «пускового фактора» вирус активируется и перемещается из ганглия по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Предполагается, что этому во многом способствуют восприимчивость клеток и ослабление иммунологического контроля.
Динамическая гипотеза предусматривает постоянную репликацию и выброс из ганглия вируса герпеса. Достигая по нерву кожи, ВПГ вызывают микрофокусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет их проявления. На развитие рецидивов оказывает влияние состояние местного иммунитета, угнетение которого способствует репликации достигшего кожи вируса.
Большое количество экспериментальных исследований на животных помогает изучить различные стороны проявления герпетической инфекции. Первичное инфицирование ВПГ вызывает латентную инфекцию спинальных и церебральных ганглиев, куда вирус попадает из входных ворот инфекции эндоневрально, периневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам. Помимо нейрогенного пути распространения герпетической инфекции большое значение имеет гематогенный путь ее распространения в результате выраженного эритропизма ВПГ, вследствие которого происходит заражение новых клеток. Кроме того, ВПГ тесно взаимодействует с лейкоцитами и даже тромбоцитами. При этом наблюдаются грубые повреждения хромосом и большие скопления антигена ВПГ в лейкоцитах.
Становление латентной инфекции связано со структурными изменениями в вирусном геноме. Немаловажную роль в патогенезе ГИ играет выведение ВПГ со слюной, мочой, калом.
Патогенез ЦМВИ не вполне выяснен. Источником инфекции является человек, который может инфицироваться ЦМВ в различные сроки жизни. Показано, что ЦМВ поражает клетки разных органов и систем, длительно персистирует в организме и периодически выделяется во внешнюю среду. Механизм развития ЦМВИ зависит от многих факторов — в частности, имеют значение пути заражения, индивидуальные (генетические) особенности макроорганизма, состояние иммунной системы в момент инфицирования. Инфекционный процесс при цитомегалии реализуется в виде либо бессимптомной латентной инфекции, либо клинически манифестной локализованной или генерализованной формой.
Входными воротами для ЦМВ в анте- и интранатальном периоде могут быть повреждения плаценты, плодных оболочек и внешних покровов плода, дыхательные пути и пищеварительный тракт. Во время фазы вирусемии при отсутствии антител у матери (а, следовательно, и у плода) передача вируса плоду осуществляется значительно легче, чем в иммунном организме ранее (до наступления беременности) инфицированной женщины.
Проникший в кровь ЦМВ репродуцируется в лейкоцитах и в клетках моноцитарно-макрофагальной системы (ММС) или персистирует в лимфоидных органах. Установлено, что проникший в клетки ММС вирус может вызвать в них абортивную инфекцию, сопровождающуюся экспрессией вирусных антигенов раннего типа и последующей блокадой поздних стадий репликации возбудителя.
В ответ на внедрение ЦМВ развивается иммунная перестройка макроорганизма. Переход латентной ЦМВИ в клинически выраженные формы обычно провоцируется какими-либо патогенетическими («ослабляющими») факторами - например, применением кортикостероидов, интеркуррентными заболеваниями, назначением цитостатиков и других иммунодепрессантов. Вирионы ЦМВ адсорбируются на клеточных мембранах и проникают в цитоплазму путем пиноцитоза или виропексиса, индуцируя цитомегалический метаморфоз клеток. Особенно высокой чувствительностью к ЦМВ, как отмечалось, обладают клетки эпителия мелких протоков слюнных желез, преимущественно околоушных.
В последние годы появились убедительные доказательства в пользу того, что при хронических вирусных инфекциях может формироваться пожизненная иммуносупрессия. Это в первую очередь относится к больным СПИДом, которые в большинстве случаев погибают от вторичных инфекций, развивающихся на фоне ВИЧ-индуцированного иммунологического дефекта. По-видимому, список вирусов, определяющих длительную иммуносупрессию, будет увеличиваться, и прежде всего за счет возбудителей, которые обладают способностью длительно персистировать в клетках иммунной системы. В полной мере сказанное относится к вирусам простого герпеса и цитомегалии. Иммунопатологические реакции при ЦМВИ весьма разнообразны и во многом определяют течение и исход инфекции.
При опоясывающем герпесе (ОГ) инфицирование вирусом реализуется воздушно-капельным путем. Проникновение вируса осуществляется путем его прикрепления к рецепторам плазматической мембраны клетки хозяина. В результате слияния с мембраной клетки вируса ОГ его оболочка и встроенные в нее белки становятся частью клеточной мембраны, а капсид, содержащий генетический материал, освобождается и проникает в цитоплазму, затем перемещается в ядро. За минуту в клетку проникает около 3000 вирусных частиц.
Размножение вирусов простого и опоясывающего герпеса происходит в полиморфноядерных лейкоцитах и моноцитах.
В клинике ОГ серьезное значение имеет синдром постзостерной невралгии (ПЗН). Многие авторы указывают на постинфекционный иммуноопосредованный механизм развития ПЗН, т. е. когда уже нет прямого деструктивного воздействия ВОГ на нейроны, а патологические изменения обусловлены иммунным ответом организма. Показано, что ПЗН нечувствительна к антивирусной терапии, но хорошо купируется при использовании противогерпетических иммуноглобулинов направленного действия. Это отрицает участие вируса в генезе ПЗН и подтверждает роль иммуноопосредованных механизмов. Особенно прогностически неблагоприятным является угнетение клеточно-опосредованных иммунологических реакций, так как риск активизации ВОГ существенно возрастает. Так, в частности, показано, что чем дольше происходит нормализация Т-клеточного звена иммунитета, тем длительнее острая зостерная боль.
