10.1 Поняття про валідацію.
Одним із аспектів формування гармонізованих вимог до якості ЛЗ є впровадження валідованих методик. Валідація методі – це підтвердження обґрунтованості вибору методу для визначення показників і норм якості фармацевтичної продукції.
Валідація дозволяє гарантувати, що аналітична методика є точною, специфічною, відтворюваною і правильною в межах діапазону, в якому аналізується об’єкт – ЛЗ. Валідація – це процес забезпечення обґрунтованих доказів, що даний метод робить те, для чого він призначений. Валідація аналітичного методу проводиться із метою підтвердження його адекватності меті використання.
Валідація аналітичної методики - це експериментальний доказ того, шо методика придатна для розв'язання поставлених завдань.
Усі методики і випробування, включені у Фармакопею, є валідованими і потребують проведення тільки верифікації (перевірки). Верифікація має підтвердити на підстав і експериментальних даних, що дана лабораторія спроможна коректно відтворити фармакопейну методику чи випробування (тобто - для конкретного аналітичного обладнання, для даних використовуваних реактивів, у даних умовах лабораторного середовища, при виконанні аналізу аналітиками даної лабораторії і т.п.).
Для контролю якості готових лікарських засобів фармакопейні методики можуть використовуватися тільки після підтвердження, щ о даний склад лікарського засобу не призводить до неприйнятного погіршення метрологічних характеристик методики (наприклад, правильності, лінійності, або прецизійності методики). Без експериментального підтвердження не можна припускати, що валідована фармакопейна методика або випробування будуть давати коректні результати для лікарського засобу з іншим складом, чим той, що використовувався при валідації фармакопейних методик і випробувань)
10.2 Мета та області застосування.
Валідація аналітичної методики - це експериментальний доказ того, шо методика придатна для розв'язання поставлених завдань.
Мета валідації – документально довести, що будь-які методики, процеси, обладнання, продукція, дії або системи дійсно відповідають своєму призначенню і встановленим вимогам і їх використання забезпечує стабільний випуск готової продукції необхідної якості.
Мета проведення валідації - забезпечення обґрунтованих доказів, що даний метод робить те, для чого він призначений. Валідація аналітичного методу проводиться із метою підтвердження його адекватності меті використання.
Валідація проводить на етапі підготовки нормативної документації на нові ЛЗ чи при їх перегляді в подальшому. Валідації підлягають аналітичні методи, що використовуються для:
— випробувань на ідентифікацію;
— кількісних випробувань для визначення домішок;
— випробувань на граничний вміст для контролю домішок;
— кількісних випробувань для визначення діючої речовини та інших компонентів (наприклад, консервантів) у субстанціях і готових лікарських засобах.
Ревалідація потрібна в тих випадках, коли відбулися зміни в синтезі ЛР, складі ЛЗ та/або аналітичній методиці.
10.3 Основні валідаційні поняття та терміни.
1. Правильність (точність, trueness, accurancy) характеризує ступінь відповідності між відомим справжнім значенням або довідковою величиною і значенням, одержаним за даною методикою.
2. Прецизійність (precision) аналітичної методики виражає ступінь близькості (або ступінь розкиду) результатів для серії вимірів, виконаних за даною методикою на різних пробах одного і того самого однорідного зразка. Прецизійність може розглядатися на трьох рівнях: збіжність, внутрішньолабораторна прецизійність і відтворюваність.
Прецизійність необхідно вивчати на вірогідно однорідних зразках. Однак, якщо однорідний зразок одержати неможливо, то можна використовувати його розчин або модельні суміші.
Прецизійність аналітичної методики звичайно характеризують відхиленням, стандартним відхиленням або відносним стандартним відхиленням для серії вимірювань.
2.1 Збіжність (repeatability) характеризує прецизійність методики при її виконанні в одних і тих самих умовах (зокрема, одним і тим самим аналітиком або групою аналітиків) протягом невеликого проміжку часу.
2.2 Внутрішньолабораторна прецизійність (intermediate precision) характеризує вплив внутрішньолабораторних варіацій: різні дні, різні аналітики, різне обладнання і т.п.
2.3 Відтворюваність (reproducibility) характеризує прецизійність у міжлабораторному експерименті.
3. Специфічність (specificity) — здатність однозначно оцінювати аналізовану речовину у присутності інших компонентів, які можуть бути присутніми у зразку. Це можуть бути домішки, продукти розкладу, допоміжні речовини і т.д. Недолік специфічності випробування може бути компенсований іншим (іншими) додатковими випробуваннями.
Специфічність для різних типів випробувань означає таке:
3.1 Ідентифікація — доказ того, що ідентифіковано саме аналізовану речовину.
3.2 Випробування на домішки —доказ того, що кожне випробування на домішки дозволяє однозначно характеризувати вміст домішок у зразку (наприклад, випробування «Супровідні домішки», «Важкі метали», «Вміст залишкових кількостей органічних розчинників» та ін.).
3.3 Кількісне визначення (вміст або активність) — доказ того, що методика дозволяє точно і правильно встановити вміст або активність саме аналізованої речовини у зразку.
4. Межа виявлення (detection limit) для конкретної аналітичної методики являє собою мінімальну кількість аналізованої речовини у зразку, яка може бути виявлена (при цьому не обов'язково має бути визначене точне значення).
5. Межа кількісного визначення (quantitation limit) для аналітичної методики являє собою мінімальну кількість аналізованої речовини у зразку, яка може бути кількісно визначена з потрібною правильністю і прецизійністю. Межа кількісного визначення є валідаційною характеристикою методик кількісного визначення малих концентрацій речовин у зразку і розглядається в основному при визначенні домішок і/або продуктів розкладання.
6. Лінійність (linearity) — це здатність методики (у межах діапазону застосування) давати величини, прямо пропорційні концентрації (кількості) аналізованої речовини у зразку.
7. Діапазон застосування (range) аналітичної методики є інтервал між мінімальною і максимальною концентраціями (кількостями) аналізованої речовини у зразку (включаючи ці концентрації), для якого показано, щ о аналітична методика має потрібну прецизійність, правильність і лінійність.
8. Робастність (robustness) — це здатність аналітичної методики не зазнавати впливу малих задаваних (контрольованих) аналітиком змін в умовах виконання методики. Робасність є показником надійності методики при ї ї використанні у зазначених умовах.
10.4. Системи валідації аналітичних методик. Ви і самі чули – він цього питання не вимагатиме. Якщо ж буде в нас це питання – я сама скажу йому на його мороз з приводу систем валідації..
10.5. Умови та терміни проведення валідації. Рішення про проведення валідації аналітичної методики приймає Генеральний директор або заступник Генерального директора по науці на основі плану розробки АНД (аналітично-нормативна документація) на нові лікарські препарати, плану перегляду діючої АНД.
Для проведення валідації Генеральний директор підприємства призначає валідаційну комісію. В склад якої входять:
- голова комісії - заступник Генерального директора по науці;
- начальник відділу валідації;
- начальник відділ управління якістю;
Голова комісії створює робочу групу, в яку включає представників служб і відділів заводу, які необхідні для проведення робіт по валідації.
За 10 днів до початку робіт по валідації начальник робочої групи складає Валідаційний майстер-план. Валідаційний майстер-план - документ, який містить програму по валідації, визначає предмет валідації, час, необхідний для проведення валідації, відповідальність і компетенції валідаційної комісії, вимоги до документів, які відображають виконану роботу, і одержані результати.
План – графік проведення валідаційних робіт обговорюється з начальником дослідної лабораторії.
За результатами робіт не пізніше, ніж через 10 днів після закінчення робіт, складають Протоколи вимірювань і валідаційний звіт. Валідаційний звіт передається на підтвердження голові комісії.
На основі звіту валідаційна комісія приймає рішення про відповідність аналітичної методики поставленим завданням. Рішення валідаційної комісії оформляється актом. Акт підписується всіма членами комісії і затверджується головою комісії.
Результати валідації аналітичної методики вважаються позитивними, якщо її характеристики відповідають вибраним критеріям.
На основі позитивного рішення валідаційної комісії, відділ валідації оформляє Сертифікат валідації, який підписується начальником відділу валідації. Оригінал сертифікату валідації зберігається в ОВЛ, копії передаються в відділ валідації, відділ управління якістю і відділ контролю якості.
Якщо при проведенні валідації було встановлено, що дана аналітична методика не відповідає встановленим вимогам, то відповідно до рекомендацій і висновків Валідаційного звіту, начальником ОВЛ приймаються заходи по доопрацюванні даної методики або її заміні на більш надійну. Після доопрацювання валідаційна комісія приймає рішення про терміни і об’єм повторної валідації.
Всі протоколи валідаційних вимірювань з негативними результатами валідації повинні бути включені в Валідаційний звіт повторної валідації.
Ревалідація – повторення первинної валідації з метою забезпечення впевненості в тому, що будь-які зміни процесу не проявили негативної дії на характеристики процесу і якість ЛП.
Періодичність планових ревалідацій – планова ревалідація аналітичних методик проводиться у відповідності з планом перегляду відповідних АНД.
Позапланова ревалідація проводиться у випадку зміни в синтезі лікарської речовини (субстанції), змін в складі готового лікарського засобу, змін в аналітичній методиці.
Об’єм необхідної ревалідації залежить від характеру змін. Крім цього, деякі зміни можуть потребувати валідації як такої.
Після проведення валідації в процесі використання аналітичної методики начальник відділ контролю якості проводить постійний контроль отриманих результатів з метою своєчасного виявлення їх відхилень від допустимих критеріїв. Всі відхилення повинні бути офіційно задокументовані і оцінені з точки зору надійності отриманих результатів для адекватної оцінки якості препаратів.
У випадку відхилень, які вказують на недостатню надійність аналітичної методики, проводиться ревалідація.
10.6. Параметри валідації аналітичних методів. З того, що я знайшла, параметри валідації аналітичної методики – це точність, специфічність, МВ і т.д., що написано в питанні основні терміни і поняття.
10.7. Протокол та звіт валідації методики. Валідація –експертна оцінка і представлення документально оформлених доказів у відповідності з принципами належної виробничої практики, які з високим ступенем достовірності підтверджують, що будь-які методики, процеси, обладнання, продукція, дії або системи дійсно відповідають своєму призначенню і встановленим вимогам, а їх використання веде до очікуваних результатів.
Слід розробити письмовий протокол валідації, в якому зазначається, як буде проводитись валідація певного процесу. Цей протокол має бути перевірений і затверджений відділом (відділами) якості та іншими відповідними службами.
У протоколі валідації слід зазначити критичні стадії процесу та критерії прийнятності, а також вид валідації, що проводиться (наприклад, ретроспективна, перспективна, супутня), і кількість виробничих циклів.
Валідаційний протокол вимірювань – документ, який описує:
- процес
- методику проведення валідації,
- результати досліджень,
- характеристики технологічного і вимірювального обладнання,
- критерії визначення достовірних результатів досліджень,
- схеми точок відбору проб,
- протоколи калібрування вимірювального обладнання.
Звіт по валідації - документ, який описує діяльність по валідації, в який входить:
1. Короткі описи ЛП, технологічного процесу, обладнання;
2. Вказівки параметрів, що контролюються;
3. Критерії достовірності;
4. Опис робочих методик валідаційних вимірювань;
5. Короткі характеристики вимірювальних приладів із сертифікатами калібрування;
6. Часовий графік проведення валідації;
7. Протоколи валідаційний вимірювань;
8. Документи щодо виготовлення серії препаратів;
9. Висновки і рекомендації.
Звіт з валідації містить перехресні посилання на протокол валідації та узагальнює отримані результати, пояснює будь-які виявлені відхилення з відповідними висновками, включаючи рекомендовані зміни для виправлення недоліків
10.8. Валідація обладнання та устаткування аналітичної лабораторії.
Валідація обладнання представляє собою встановлений процес перевірки метрологічних характеристик аналітичного методу на відповідність своєму призначенню, що проводиться в лабораторних умовах.
У сучасній фармацевтичної промисловості валідація комп'ютеризованих систем, систем підготовки води або якого-небудь іншого виробничого процесу означає добре організований, правильно задокументований здоровий глузд.
Валідація обладнання включає як поняття його «кваліфікацію». Кваліфікація обладнання включає в себе такі стадії, як DQ - процедура вибору обладнання перед його придбанням, IQ - процедура оцінки правильності встановлення обладнання, OQ - процедура перевірки працездатності обладнання після його встановлення, PQ - безперервна процедура перевірки працездатності обладнання в процесі його рутинної роботи. До початку робіт з валідації аналітичної методики слід завершити належну кваліфікацію обладнання та допоміжних систем. Кваліфікацію звичайно проводять за наступними етапами (окремо або в сукупності):
1. Першим елементом валідації нових технічних засобів, систем або обладнання може бути кваліфікація проекту (Design Qualification – DQ); кваліфікація проекту (DQ): документоване підтвердження того, що запропонований проект технічних засобів, обладнання або систем є придатним для застосування за призначенням; Слід довести та задокументувати відповідність проекту вимогам GMP.
2. Кваліфікацію монтажу (Installation Qualification – IQ) слід проводити для нових або модифікованих технічних засобів, систем і обладнання.
Кваліфікація монтажу має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
а) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність діючим технічним кресленням і специфікаціям;
b) підбір та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботи, а також вимог до технічного обслуговування;
c) вимоги до калібрування;
d) верифікацію матеріалів, використаних в конструкціях.
Кваліфікація монтажу (IQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, відповідають затвердженому проекту, рекомендаціям виробника і/або вимогам користувача;
3. Кваліфікація функціонування (Operational Qualification – OQ) має відбуватися після кваліфікації монтажу.
Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
а) випробування, розроблені на підставі знань про процеси, системи й обладнання;
b) випробування, що включають умову чи ряд умов, що охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів, які іноді відносять до умов «найгіршого випадку».
Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню методик калібрування, проведення робіт та очищення, навчання операторів, а також вимог до профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить офіційно «випустити» технічні засоби, системи й обладнання. Кваліфікація функціонування (ОQ): документоване підтвердження того, що обладнання або системи, змонтовані чи модифіковані, працюють за призначенням у межах очікуваних робочих діапазонів;
4. Кваліфікація експлуатаційних властивостей (Performance Qualification – PQ) має відбуватися після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.
Кваліфікація експлуатаційних властивостей має включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):
а) випробування з використанням матеріалів, що застосовують у виробництві, замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;
b) випробування, що включають умову або ряд умов, які охоплюють верхню та нижню межі робочих параметрів.
Хоча кваліфікація експлуатаційних властивостей (PQ) описана як окремий вид діяльності, у деяких випадках доцільно проводити її разом із кваліфікацією функціонування (OQ).
Кваліфікація експлуатаційних якостей (PQ): документоване підтвердження того, що обладнання та допоміжні системи можуть ефективно функціонувати як єдине ціле з відтворюваними результатами на підставі затвердженої технології та специфікацій.
5. Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, систем та обладнання. Необхідно мати дані, які обгрунтовують і підтверджують робочі параметри та межі для критичних змінних обладнання, що експлуатується. Крім того, слід задокументувати процедури з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, навчання операторів, а також вести протоколи за цими видами діяльності.
Кваліфікація установки – виконання і документування випробування для гарантій того, що обладнання, яке використовується у виробничих процесах, належним чином підібрано, правильно встановлено і працює згідно із встановленими специфікаціями.
Кваліфікація роботи – документальне підтвердження того, що обладнання працює, як і передбачувалося, протягом заданих робочих діапазонів.
Валідація чистих приміщень – перевірка і документальне підтвердження того, що фактичні значення параметрів повітря чистих приміщень відповідають значенням, встановленим нормативними документами для даного класу приміщень.
Калібрування – порівняння вимірювального приладу з невідомою точністю вимірювання із стандартним приладом з відомою точністю вимірювань з метою виявлення, виправлення, реєстрації або усунення шляхом настроювання будь-якого відхилення вимірювань (порівняно із стандартним).
10.9. Проблеми валідації методів контролю якості ЛЗ. Відмова від валідації призводить до помилок в аналітичній нормативній документації, що спричиняє збільшення ризику випуску неякісних лікарських засобів, перешкоджає виробникам і контролюючим органам у проведенні лабораторного контролю і не дозволяє оцінити якість лікарського препарату. Все це є загрозою здоров'ю людей і призводить до фінансових втрат виробників. Недоліки і проблеми по АНД на вітчизняні лікарські засоби найчастіше пов’язані з відсутністю або недостатнім рівнем валідації аналітичних методів контролю якості лікарських засобів. До найбільш вірогідним причин появи помилок в АНД можна віднести недостатню кваліфікацію і низький рівень відповідальності розробників, недостатню ефективність експертизи АНД при реєстрації ЛЗ, недостовірну інформацію в реєстраційному досьє або відсутність коштів і політичної волі у керівників підприємств. Знайдені помилки з різних причин не завжди виправляються. Крім того, валідація методики є поняттям, що стосується однієї єдиної лабораторії і не потрібно забувати, що сліпе наслідування методик, що добре працювали в інших лабораторіях, не завжди приводить до позитивних результатів. Обов’язково потрібно включати свої хімічні знання і аспекти роботи конкретної лабораторії при валідації.
