Належна лабораторна практика в лабораторіях з контролю якості лікарських засобів та її прикладні аспекти

8.1 Загальні положення діяльності лабораторій з контролю якості лікарських засобів.

Лабораторія з контролю якості лікарських засобів створена для проведення експериментально-аналітичних робіт у галузі аналізу та контролю якості вітчизняних та імпортних ЛЗ з метою прийняття висновків щодо їх відповідності вимогам затвердженої аналітичної нормативної документації, здійснення науково-дослідних та навчальних робіт з використанням сучасних досягнень фармацевтичної науки.

Лабораторія займає 5 приміщень (аналітична, спектральна, препараторська, дистиляційна, кабінет завідуючого) і обладнана всім необхідним для проведення аналіт. робіт (витяжними шафами, хім. і лабор. столами, мийками; сучасні комп'ютери, прилади для визначення часу розпадання таблеток і капсул, рН-метр, аналіт. ваги, рефрактометр, УФ-спектрофотометр, ІЧ-спектрометр, сушильні шафи, муфельна піч та ін.).

До складу співробітників лабораторії входять досвідчені фахівці: 2 професори, доктори хімічних наук, 1 кандидат фармацевтичних наук, 5 співробітників з вищою фармацевтичною освітою і 5 з вищою хім. освітою, 1 провізор вищої категорії.

Предметом діяльності лабораторії є:

• здійснення контролю якості готових лікарських засобів та лікарських субстанцій як вітчизняного, так і іноземного виробництва;

• проведення наукових досліджень, спрямованих на покращення якості та вдосконалення методів проведення аналітичної діяльності;

• розробка нових та вдосконалення і уніфікація існуючих методів контролю якості лікарських засобів;

• розробка аналітичної нормативно-технічної документації на нові лікарські препарати;

• здійснення заходів щодо підготовки та підвищення кваліфікації фахівців у галузі контролю якості лікарських засобів чи суміжних галузях;

• здійснення виробничої, науково-дослідної та навчальної діяльності у галузі фармації.

У країні доцільно організувати роботу 5-7 державних лабораторій, які повинні бути оснащені сучасними аналітичними приладами, оргтехнікою та засобами зв'язку, мати досвідчених фахівців, реактиви, Стандартні речовини, довідкову літературу, поточні редакції провідних фармакопей світу. Їх головними завданнями повинні бути:

· проведення контролю якості лікарських засобів за всіма показниками аналітичної нормативної документації;

· науково-методична робота, підвищення кваліфікації співробітників КАЛ та фармацевтичних підприємств;

участь у реєстрації лікарських засобів та розробці національних вимог GLP, GCP, GMP, GDP та GPP.)

8.2 і 8.3 Основи належної лабораторної практики в лабораторіях з контролю якості ліків.

Національними та міжнародними організаціями (ВООЗ, Європейським Співтовариством) були розроблені рекомендації по плануванню, управлінню, проведенню, контролю та документуванню доклінічних, клінічних досліджень та виробництву ЛЗ - відповідно GLP, GCP та GMP. Виконання цих рекомендацій забезпечує одержання надійних та правильних результатів доклінічних і клінічних досліджень ліків та їх якісного виробництва.

GLP (GoodLaboratoryPractice - "належна лабораторна практика") набір критеріїв, які дають основу для правильної оцінки результатів та висновків, одержаних в лабораторних дослідженнях. Це підхід до управління лабораторними дослідженнями, який забезпечує запис усього, що було зроблено, у вигляді, зрозумілому для будь-якої перевірки.

Найбільш докладні рекомендації GLP спеціально для лабораторій з аналізу ліків були розроблені ВООЗ. Рекомендації GLP для лабораторій з контролю якості ліків активно впроваджуються в Центральній лабораторії з аналізу якості лікарських засобів та можуть бути використані при організації роботи подібних спеціальних та регіональних лабораторій, а також лабораторій фармацевтичних підприємств, які знаходяться - у процесі переобладнання та реорганізації.

Правильна оцінка якості зразка лікарського засобу залежить від:

· надання представницького зразка в лабораторію разом з точною вказівкою, чому необхідні випробування;

· точно спланованого та пунктуально виконаного аналізу;

· компетентної оцінки результатів аналізу для визначення відповідності зразка вимогам специфікації.

Необхідні точне документування і вміла повсякденна робота, щоб зробити кожну операцію простою та зрозумілою, наскільки це можливо.

8.4 Вимоги до організації та роботи лабораторій з контролю якості лікарських засобів:

А) організаційна структура та штат лабораторій: Повний аналіз зразка лік. препарату включає ряд випробувань. У невеликих лаб., 1 аналітик може відповідати за проведення всіх хім. та фіз-хім. випробувань і оцінку результатів. У великих лаб. зразок може бути розподілений між кількома спеціалізованими підрозділами, кожен з яких проводить тільки частину аналізів. В обох випадках має бути "провідний підрозділ" чи особа, відповідальна за розподіл між аналітиками і аналіз. зразка та збирання й інтерпретацію результатів.

Поділ лабораторії на підрозділи: 1)за методами, які викор., 2)за типами препаратів, які аналізують.Після планування роботи проводиться розподіл відповідальності між підрозділами, призначаються провідні підрозділи.

Підрозділи, які спеціалізуються на 1-ному методі випробувань є допоміжними.

Поділ не має впливати на взаємозв’язок між персоналом, який бере участь у випробуваннях одного зразка.

Великим лабор. необхідні також допоміжні та координуючі секції, такі як центральна реєстратура (ЦР) та сховище специфікацій. Розмір цих підрозділів залежить від к-стіодерж. зразків та асортименту препаратів, що аналізуються. У керівника ЦР має бути великий досвід роботи аналітика.

Для зменш. можливості виникнення помилок під час проведення аналізів керівники всіх рівнів повинні контролювати роботу аналітиків, періодично передаючи їм на аналіз стандарт. зразки, переглядати відповідність персоналу, си-ми управління якістю та навчальних процедур.

Помилки найчастіше трапляються під час проведення неінструментальних операцій. (Операторам приладів слід постійно використовувати процедури самоконтролю. Для поглиблення та розширення підготовки повинні проводитися службові навчальні програми.)

Штат лабораторії: Керівник лаб.та керівники підрозділів у великих лаб. повинні бути висококваліфікованими фахівцями з великим попереднім досвідом роботи в галузі аналізу ЛЗ та управлінні лаб. з аналізу ліків у регулюючих органах або промисловості. Некерівні аналітики повинні мати вищу освіту з фармації, АХ, мікробіології чи ін., технічний персонал - дипломи технічної чи професійної школи.Всі посади має обіймати відповідний персонал. Для зменш. можливості помилок керівники повинні контролюють роботу аналітиків.

Б) Система надходження зразків: Перший крок у процесі оцінки якості ЛЗ - реєстрація одержаних зразків та супроводжувальних документів у центральному реєстрі (книга записів, картотека, електронне обладнання).

При надходженні зразків необхідно відмітити: дату одержання, провідний підрозділ, якому будуть передані. У центр. реєстрі мають бути розписані провідні підрозділи для всіх ЛЗ, які є на ринку.

Всі особи, які подають зразки, повинні бути забезпечені стандартними бланками "направлень на аналіз". Такі заповнені бланки мають + до кожного зразка, який направляють до лабораторій. У бланку має бути така інформ.:

· назва організації або ім’я інспектора, які направили зразок;

· звідки одержаний зразок;

· повний опис препарату, його склад, торгова назва, дозована форма, концентрація, виробник та номер серії (якщо можливо);

· кількість зразка та з якої причини він направлений на аналіз;

· Інша інформ.:дата відбору зразка, розмір серії, з якої він відібраний, дату терміну придатності та фармакопейну специфікацію, що викор. для аналізу.

Одержаний зразок слід перевірити на правильність маркування.

Зразки не слід аналізувати до того часу, поки не буде одержано "направлення".

Одержані зразки та "направлення на аналіз" слід пронумерувати послідовно. До кожного зразка має бути прикріплена етикетка з реєстраційним номером.

В) аналітичні листки:

Щоб підтвердити, що зразок був досліджений відповідно до існуючих вимог та забезпечити документальне підтвердження результатів, аналітик повинен використовувати надрукований аналітичний листок з такою інформації:

· реєстраційний номер зразка;

· дата направлення на аналіз;

· опис одержаного зразка;

· специфікації, за якими аналізувався зразок (у "направленні на аналіз" може зазначатись конкретна фармакопейна монографія чи специфікація виробника, і аналітик має її знайти. Якщо цих даних немає, використовується специфікація офіційно прийнятої нац. фармакопеї. № специфікації має бути внесений в аналітичний листок та додана фотокопія документу);

· одержані результати та розрахунки;

· інформація про результати та висновки.

Мають бути додаткові місця для: відміток, час та в які інші підрозділи була відіслана частина зразка для проведення спец. тестів, для одержаних результатів.

Для полегшення обміну інформації між підрозділами доцільним є використання набору друкованих форм: після аналізу та заповнення форми результатами один примірник повертається до провідного підрозділу і додається до аналітичного протоколу, а другий залишається в підрозділі, який виконував роботу.

Для кожного пронумерованого зразка має бути окремий аналіт. листок, підписаний відповідальним аналітиком, затверджений керівником та вміщений у бібліотеку для безпечного зберігання.

Г) система випробувань:

Якщо специфічні випробування (тести на стерильність або спеціальні фізико-хімічні тести), проводитимуться в іншому підрозділі або іншою спеціалізованою лабор., аналітик повинен оформити направлення та підготувати для передачі потрібну к-сть одиниць (бутлів, флаконів, таблеток) зразка. Кожна з цих одиниць повинна мати позначку з реєстраційним номером лабор..

Випробування слід розпочинати відразу ж після завершення попередніх реєстраційних процедур.

Детальні рекомендації щодо методів випробування вміщені в загальних нотатках та монографіях офіційних фармакопей.

Якщо результат однозначно позитивний і аналітик добре володіє методикою, повторні хім. чи фіз-хім. випробування не потрібні для ідентифікаційних тестів. Також вони не вимагаються для тестів на чистоту. Аналізи для визначення рівня забруднення мають повторюватися, якщо вони ґрунт. на титриметрії, гравіметрії, колориметрії, УФ спектрофотометрії, ГР чи ВЕРХ. Повторні вимірювання треба проводити при дослідженні: рН, оптичне обертання, показник заломлення, tпл.. Після проведення повторних вимірювань результати слід записувати у вигляді середнього арифметичного з одержаних значень.

При застосуванні ГР хроматогр., ВЕРХ та біолог. методів ан., при яких одержані результати потребують статистичної оцінки, слід проводити стільки повторних вимірювань, скільки позначено в описі методу.

Неправильні результати можуть бути через: помилки аналітиків, при використанні сумнівної якості реактивів і станд. речовин, зіпсованих, неповірених або невідповідних інструментів, неадаптованих методів та нестабільності умов середовища (лабор.).

Усі значення, одержані в кожному випробуванні повинні вноситися в аналітичний листок.

Д) оцінка результатів випробувань:

Аналітик повинен розглянути результати відразу ж після завершення всіх випробувань, щоб визначити, чи всі тести проведені і чи відповідають одержані результати вимогам специфікації. Усі висновки повинні бути внесені в аналіт. листок аналітиком та завірені керівником.

Сертифікат аналізу лабораторії має базуватися на аналіт. листку. В ньому повинна вказуватися назва зразка та реєстраційний №, специфікація, за якою проводили випробування, перелік та результати всіх випробувань та чи відповідає зразок вимогам специфікації. Сертифікат, який свідчить про невідповідність зразка вимогам специфікації, повинен бути підписаний керівником лабор..

Зразок відповідає вимогам специфікації тоді, коли він відповідає вимогам усіх її розділів. Будь-які розбіжності, підтверджені повторними випробуваннями, слід оцінювати з урахуванням результатів інших тестів і перед тим, як бути внесеними в аналітичний протокол, зроблені висновки потрібно обговорити з керівником лабор. Зроблений запис має підписати кожен причетний до роботи аналітик.

Якщо зразок препарату відповідає вимогам специфікацій, за це рішення несе відповідальність керівник провідного підрозділу. У випадку невідповідності відповідає керівник лабор.

Е) правила зберігання зразків:

Архівні зразки лікарських препаратів повинні завжди зберігатися в лабор. (при можливості в оригінальній упаковці) для використання в тих випадках, коли результати аналізу піддаються сумніву. Їх звичайно відбирає провідний підрозділ при надходженні зразка в лабораторію. У зв'язку з цим зразок слід відбирати в достатній кількості, щоб забезпечити резерв, необхідний для проведення повторних тестів.

Інколи архівний зразок готується інспектором під час відбору зразків для аналізу. У цьому випадку два зразки повинні бути окремо упаковані та передані разом до лабораторії. Потім архівні зразки відповідно позначають, їм надається реєстраційний номер перед передачею з аналітичним зразком до провідного підрозділу для зберігання.

Після проведення необхідних випробувань залишки зразка знову вміщують у їх оригінальну упаковку, на якій зазначається дата, до якої їх слід зберігати, та передають до центрального сховища, де зберігають окремо за умов позначених на упаковці. Зразки, що відповідають вимогам специфікацій, слід зберігати як мінімум 6 місяців, зразки, які не відповідають специфікаціям, - не менше одного року або протягом більш тривалого періоду, зазначеного в інструкціях.

Є) бібліотека специфікацій:

Кожна лабор. з контролю ліків повинна користуватися поточними версіями всіх необхідних специфікацій, які містяться у фармакопеях або реєстраційних документах виробників. У великих лабор. бібліотека специфікацій - це служба документації, яка відповідає за своєчасне оновлення всіх фармакопей, що використовуються, та підготовку збірки специфікацій для всіх ліків, що реалізуються у країні.

Бібліотека повинна вести перелік всіх фармакопей, які є в лабораторії, та засвідчувати, що одержана необхідна к-сть додатків та доповнень. Усі оновлення та зміни повинні відмічатися в головних томах.

Кожна лабор. повинна мати зібрання нефармакопейних специфікацій для ліків, які аналізуються за специфікаціями, затвердженими виробником або самою лабор.. Кожне надходження повинно бути пронумеровано та датовано. На бібліотечній копії слід проставляти дату схвалення національного органу реєстрації або провідного підрозділу, будь-яку іншу інформ. щодо статусу монографії. Усі наступні виправлення чи зміни необхідно вносити у ці копії та підтверджувати датою і підписом особи, яка їх робила.

Специфікації виробника є власністю компанії і в деяких країнах надаються державним органам виключно для реєстрації. У цьому випадку лабораторії з контролю якості необхідно домовлятися про їх використання чи розробляти незалежні специфікації.

Ж) вимоги до реактивів і стандартних зразків:

Усі реактиви, що викор. повинні мати необхідну якість. Закуповувати їх слід в невеликих контейнерах. Повинні бути розроблені правила безпеки при зберіганні чи викор. токсичних чи вогненебезпечних реагентів. Місткості з речовинами, які належать до отрут, наркотичних або психотропних засобів, повинні бути відповідно марковані та зберігатися окремо від інших реактивів у закритих камерах.

Реактиви, що готуються в лабор., повинні вироблятися відповідно до встановлених процедур та опублікованих фармакопейних стандартів. На кожній етикетці слід позначати склад, виробника, дату одержання, концентрацію, коефіцієнт перерахунку, термін придатності та умови зберігання.

За стандартизацію виробничих операцій повинна відповідає одна особа. Реактиви не повинні без необхідності передаватися з підрозділу у підрозділ і транспортувати їх слід в оригінальних контейнерах.

Дистильована та деіонізована вода має перевіряється (1 раз на місяць)на можливе забруднення та відповідати відповідним вимогам. (Вимоги: специфічна електропровідність при 20°С = 2,0 10^-6Ом^-1/см, вміст хлорид-іона має відповідати поточним фармакопейним вимогам до очищеної води.)

Всі контейнери треба інспектувати для підтвердження, що вони запечатані під час доставки на склад та передачі у підрозділи. Реактиви, які мають дефекти контейнеру не можна використовувати.

У великих лабор. повинні бути окремі складські кімнатами для: вогненебезпечнихречовини, для летких кислот (конц. соляної та азотної кислот), брому, аміаку і летких амінів.

Вибухонебезпечні матеріали треба зберігати окремо.

Стандартні зразки:

Інформ. про всі станд. речовини має зберігатись у центр. реєстрі. У великій лабораторії ці обов'язки виконує координатор по станд. речовинам. Реєстр повинен містити інформ. про офіціальні стандартні речов. та стандартні еталони, про вторинні стандартні зразки та неофіційні матеріали. Кожній серії стандарту повинна мати свій № і додавати до неї точний опис матеріалу, джерело надходження, дату одержання, № серії та ідентифікаційний код, вірогідне використання матеріалу, місце де він зберігається та особливі умови зберігання.

На додаток до реєстру повинна бути повна інформ. про властив. станд.речовини..

При кожному використанні в аналітичному. листку слід зазначати відібрану к-сть. Всі станд. речо­вини треба регулярно інспектувати.

З) інструменти та їх калібрування:

На стан інструментів негативно впливає: волога, корозія, неправильне викор.

Слід проводити регулярні перевірки інструментів фахівця­ми фірми-виробника. Інструменти, що працюють при високій вологості, ма­ють бути стійкими до корозії та надійно захищеними проти плісняви та гриб­ків. Якщо напруга в електричній мережі нестійка, слід встановити пристрої для її стабілізації.

Деякі інструменти повинні бути захищені від високої вологості і t, використовуватися і зберігатися у спеціально обладнаних місцях.

Суттєвим є регулярне калібрування інструментів, що викор. для вимір. фіз. власт. речовин. рН-метри слід калібрувати як мінімум раз на день. Надійність шкали довжини хвилі спектрофотометрів в УФ частині спектра треба перевіряти раз на тиждень, повне калібру­вання - раз на місяць. ІЧ спектрофотометри треба калібрув. щокварталу, рефрактометри та спектрофлюориметри - раз на півроку. Аналітичні ваги і лабор. терези - не менше 1 разу на півроку.

Які б рутинні процедури не проводились для підтвердження правильності калібрування інструментів, їх завжди потрібно ретельно виконувати у випад ках, коли результати тестів показали, що зразок не відповідає вимогам специфікації. В цьому разі результати перевірки калібрування повинні додавати до аналітичного листка.

К) питання безпеки в лабораторіях по контролю якості ліків:

Безпека залежить від чіткого дотримання встановлених тех. стандартів і дисципліни в лабор. Інструкції з техніки безпеки (загальні та специфічні) повинні видаватися кожному новому співробітнику і регулярновсьому персоналу в друкованому вигляді, на плакатах, аудіо- та відеоматеріалах, на періодичних семінарах.

Загальними правилами для безпечної роботи є:

· використання лабораторних халатів та іншого захисного одягу;

· заборона паління, харчування та пиття в лабораторії;

· належне поводження з електричним обладнанням;

· не слід працювати в лабораторії наодинці;

· в лабор. повинні бути засобами першої допомоги, антидоти;

· ознайомленість з протипожежним обладнанням;

· повне маркування всіх контейнерів з хім. речовинами;

· огляд правил безпеки при роботі з газовими балонами під тиском, знайомство з їх ідентифікаційними кольоровими кодами;

При роботі з піпетками і сифонами повинні вико­ристовуватись гумові балони. Працівники мають бути проінструктовані стосовно безпечної роботи зі скляним посудом, корозійними реактивами, розчинниками. Повинні розуміти безпеку бурхливих, неконтрольованих р-цій. Слід уникати використання пероксидованих розчинників. Персонал мусить знати безпечні методи знешкодження корозійних і небезпечних продуктів за допомогою нейтралізації чи дезактивації і при необхідності повного знешкодження ртуті та її солей.

Слід уникати всіх зайвих контактів з реагентами, виключити використання відомих канцерогенів та мутагенів. (Працівники лабор. у роботі при розробці нових аналіт. методик, повинні ста­вити за мету заміну токсичних розчинників і реагентів на менш токсичні матеріали.).