Тромболитическая терапия
Терапия тромболитиками (стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза и др.) наиболее эффективна в первые 3 часа от начала заболевания (инфаркт миокарда, ТЭЛА и др.) и может уменьшить объем поражения примерно на половину. В последующие 3 ч. вероятность достижения положительного результата также достаточно высока, но в более поздние сроки польза такой терапии резко снижается. Поэтому наиболее широко принятой рекомендацией является ограничение использования тромболитиков первыми 6 ч. от начала заболевания, хотя допускается возможность их применения и в более поздние сроки (до 12 ч.), в частности, у больных с рецидивирующими приступами ишемии и большим объемом ИМ. Исключение составляют больные с кардиогенным шоком, при котором время от начала заболевания не учитывается.
Кроме времени, прошедшего от начала заболевания, решение о целесообразности терапии тромболитиком основывается на наличии достаточно убедительных данных, подтверждающих диагноз ИМ (типичные клинические данные, подъем сегмента ST хотя бы в 2 отведениях, остро возникшая блокада ножки пучка Гиса). Наличие у больных только депрессии сегмента ST не сопровождается четким улучшением исходов в результате терапии тромболитиками.
Противопоказаниями к тромболитической терапии являются: 1) инсульт; 2) перенесенные в течение последних 3 нед. большая травма, хирургическое вмешательство, травма головы; 3) желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца; 4) кровоточивость в анамнезе; 5) расслаивающая аневризма.
Относительными противопоказаниями следует считать: 1) преходящее нарушение мозгового кровообращения в последние 6 мес.; 2) терапию непрямыми антикоагулянтами; 3) беременность; 4) наличие повреждений, переломов после реанимации больного; 5) артериальную гипертензию (систолическое АД более 180 мм рт. ст.), не поддающуюся терапии; 6) недавнее вмешательство на сетчатке глаза с помощью лазера.
Не рекомендуется вводить стрептокиназу, APSAK (анистреплаза или ацетилированный комплекс плазминогена-стрептокиназы) в сроки 5 дней–2 года после проведенной терапии одним из них, что связано с появлением у таких больных высокого титра антител к стрептокиназе. В этих случаях повторная тромболитическая терапия может быть проведена с помощью тканевого активатора плазминогена (актилизе) или урокиназы. Эффективность тромболитической терапии существенно возрастает, если она сочетается с приемом аспирина в средней дозе 150 мг (125-320 мг) в сутки.
Стрептокиназу рекомендуют назначать в дозе 1 500 000 ИЕ (МЕ) в виде инфузии в течение 30-60 мин. Имеются сообщения, что эффективность терапии выше, если введение стрептокиназы осуществляется более быстро (в течение 15 мин.). Возможно, у определенной части больных тромболиз может быть достигнут в результате введения в первые часы от начала заболевания и меньшей дозы стрептокиназы, особенно в комбинации с гепарином..
APSAK вводится внутривенно струйно в дозе 30 ИЕ в течение 3-5 мин. Схема введения тканевого активатора плазминогена более сложная и предполагает: 1) струйное введение 15 мг; 2) инфузию вначале в дозе 0,75 мг/кг в течение 30 мин; 3) далее 0,5 мг/кг еще в течение 1 ч. Общая доза не должна превышать 100 мг. Урокиназа вначале также вводится внутривенно струйно 1 500 000-2 000 000 ИЕ, и далее обеспечивается инфузия 1 500 000 ИЕ в течение 1 ч.
Введение стрептокиназы или APSAK может сопровождаться гипотензией, которая купируется временной остановкой инфузии и поднятием ножного конца кровати. Брадикардия ликвидируется после внутривенного введения атропина. В редких случаях для контроля гипотензии необходимо введение плазмозаменителя.
Тромболитическая терапия, благодаря восстановлению кровотока и ограничению зоны некроза, уменьшает нарушения сократительных свойств миокарда и частоту развития сердечной недостаточности при ИМ, улучшает выживаемость в отдаленные сроки.
Гепарин (нефракционированный - НФГ)
Ключевая роль в возникновении, существовании и прогрессировании тромба при нарушении целостности атеросклеротической бляшки принадлежит тромбину. Гепарин связывается с антитромбином III крови, и образующийся комплекс способен инактивировать тромбин и фактор Ха, причем тромбин в 10 раз более чувствителен к действию этого комплекса, чем фактор Ха.
На уровень гепарина в крови влияют много факторов: он вступает во взаимодействие с белками плазмы, захватывается эндотелиальными клетками и макрофагами; тромбоциты выделяют фактор IV, нейтрализующий гепарин, и связывают фактор Ха, защищая его от действия гепарина. У больных эти процессы выражены неоднозначно, реакция на одну и ту же дозу гепарина у разных людей и даже у одного человека в разное время непредсказуема. Отсюда возникает необходимость лабораторного контроля за применением гепарина. Для контроля безопасности и эффективности терапии НФГ рекомендовано АЧТВ, которое следует удлинять в 1,5-2,5 раза по сравнению с контрольным (нормальным) временем. Контрольное значение АЧТВ варьирует от лаборатории к лаборатории при использовании разных реактивов. Необходимо регулярное определение контрольного АЧТВ в лаборатории каждого лечебного учреждения.
Кроме сложностей, связанных с необходимостью контроля и длительного внутривенного введения, терапия НФГ имеет следующие теоретические недостатки: гепарин не способен вступать в реакцию с тромбином, связанным с фибрином и субэндотелиальными структурами; не действует на фактор Ха, находящийся на поверхности тромбоцита в составе комплекса протромбиназы (факторы Ха, V, ионы Са); при ОКС тромб над надорванной атеросклеротической бляшкой содержит фибрин и, следовательно, тромбин не доступен гепарину; гепарин не обладает последействием, условия для образования тромба восстанавливаются по окончании его применения; прекращение инфузии может сопровождаться активацией тромботического процесса с увеличением числа эпизодов ишемии миокарда и развития ИМ.
У больных тромбозами активность тромбина увеличена и еще более возрастает на фоне терапии тромболитическим препаратом, что увеличивает вероятность развития ретромбоза коронарной артерии. Для подавления высокой тромбиновой активности используется гепарин.
Введение гепарина при ИМ рекомендуется после тромболитической терапии вначале струйно 5 000 ЕД, а далее инфузионно 600-1000 ЕД/ч только у больных с обширными ИМ. Используемая доза гепарина должна обеспечивать увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2 раза. Но если увеличение этого показателя будет превышено значительно (90 сек и более), то это может привести к резкому увеличению риска геморрагического инсульта. Введение гепарина продолжается в течение 2-5 дней.
Показания к терапии гепарином у больных ИМ следующие: 1) проведенная тромболитическая терапия, особенно активатором тканевого плазминогена; 2) отсутствие возможности проведения тромболитической терапии в ранние сроки заболевания (в процессе развития коронарного тромбоза и ИМ); 3) обширный ИМ и высокий риск развития внутрисердечного тромба; 4) мерцательная аритмия; 5) развитие выраженной сердечной недостаточности; 6) тромбофлебит.
При наличии первых двух показаний терапию начинают со струйного введения 5 000 ЕД гепарина, а далее проводится инфузия 600-800-1000 ЕД/ч, определяется степенью изменения тромбопластинового или тромбинового времени, которое должно увеличиться в 2-3 раза. Инфузия продолжается не менее 24-48 ч. У больных с рецидивиирующим болевыми приступами или у больных, у которых оказалась нестабильная стенокардия, а не острый ИМ, инфузию гепарина продолжают в течение 4-5 дней. У других больных возможно с самого начала подкожное введение гепарина. Известны две схемы назначения: 1) небольшие дозы по 5000 ЕД под контролем показателей свертывания крови каждые 4-6 ч; 2) по 12 500 ЕД (желательно кальциевую соль гепарина) 2 раза в сутки. Терапия продолжается несколько дней, а затем больным с аневризмой левого желудочка, с внутрисердечным тромбом или фибрилляцией предсердий желательно в течение примерно 3 мес. Проводить терапию антикоагулянтами непрямого действия.
Польза антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) в лечении всех больных, перенесших ИМ, не доказана. Хотя высказываются предположения, что такая терапия может снизить риск повторного инфаркта миокарда.
Во время терапии гепарином возможно возникновение тромбоцитопении, что сочетается с образованием новых тромбов и развитием тромбоэмболических осложнений, некрозов участков кожи. В таких случаях гепарин отменяется. Для лечения указанных осложнений допускается возможность использования других видов гепарина (изготовленных из других органов). Однако безопасность перевода на другой препарат окончательно не доказана.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Краткая характеристика НМГ. НФГ – сложное вещество, представляющее собой сумму фракций полисахаридов разного молекулярного веса. Низкомолекулярные фракции гепарина усиливают ингибирование активированного фактора Х. Лекарственные препараты из компонентов НМГ (энокасапарин, дальтепарин) имеют отличия от НФГ: они позволяют осуществлять двукратное подкожное введение; имеют больший период полувыведения; высокую биодоступность при подкожном введении; меньшую чувствительность к нейтрализующему действию фактора IV тромбоцитов; меньшее связывание белками плазмы и клетками эндотелия. Хорошее соотношение доза/эффект позволяет отказаться от определения АЧТВ для контроля терапии НМГ, тем более НМГ существенно не изменяют этот показатель. Учитывая простоту применения НМГ, целесообразно широко использовать препараты этой группы.
Аспирин. Лечение аспирином рекомендуется всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний.
Покрытые оболочкой (кишечнорастворимые) формы аспирина (аспирин-кардио, тромбо-АСС). Антитромбоцитарные эффекты аспирина, покрытого оболочкой, и простого аспирина в дозах, превышающих 300 мг, признаются одинаковыми. Действие на тромбоциты меньших дозировок аспирина, покрытого оболочкой, практически не изучалось и, вероятно, в дозах 100 мг и менее он не тормозит функции тромбоцитов. О сравнительном риске кровотечений при использовании разных форм аспирина известно с 1996 г. Использование покрытых оболочкой форм аспирина в дозах, превышать которые не рекомендуется, не уменьшает риск кровотечений из ЖКТ по сравнению с простым аспирином. Эксперты по антитромботической терапии пришли к следующему заключению: «Врачи, рекомендующие покрытый оболочкой или буферный аспирин, не должны предполагать, что эти формы менее вероятно вызовут кровотечение из желудочно-кишечного тракта, чем простой аспирин».
Ограничение аспирина. Существуют реакции активации поверхностных рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам (гликопротеины мембран тромбоцитов – ГП IIb/IIIa) такими индукторами, как тромбин, аденозиндифосфат (АДФ) и коллаген, в которых не участвует тромбоксан и, соответственно, на которые не влияет аспирин. Подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) в эндотелиальных клетках уменьшает образование антитромботических и вазодилататорных простагландинов и, прежде всего, простациклина. Даже в малых дозах аспирин способен раздражать ЖКТ и вызывать бронхоспазм у больных, чувствительных к салицилатам.
Дозы аспирина. Действие аспирина на ЦОГ1 тромбоцитов характеризуется свойством «насыщаемости» и после определенного минимума не зависит от применяемой дозы. Влияние аспирина на ЦОГ1 сосудистой стенки и слизистой ЖКТ возрастает с увеличением дозы. Способность аспирина подавлять синтез простациклина в сосудистой стенке, его раздражающее действие на слизистую ЖКТ и довольно быстрое достижение «насыщаемости» антитромботического эффекта заставляют снижать дозы. Минимальная доза, подвергнутая серьезному изучению при НС – 75 мг/сут.
Обычно рекомендуемая начальная доза простого аспирина – 162–325 мг (первую дозу – 250-500 мг не покрытого оболочкой аспирина – необходимо разжевать). Что касается доз при длительном применении, то согласно мета-анализу, выполненному при сотрудничестве исследователей антитромбоцитарных средств, аспирин в дозах 160-325 и 75-150 мг/сут у больных с высоким риском сосудистых осложнений оказывал достоверный и практически одинаковый благоприятный эффект. При дозах меньших, чем 75 мг/сут, достоверное снижение сосудистых событий отсутствовало.
