1. Активация синтеза и выделения на поверхность эндотелиоцитов молекул адгезии (селектинов Р и Е, ICAM1, ICAM2, VCAM, интегринов и др.), а также кахексина. Это обусловливает: – адгезию на поверхности эндотелиоцитов мононуклеарных клеток (в основном моноцитов), а также тромбоцитов; – проникновение моноцитов и тромбоцитов в субэндотелиальное пространство.
2.Транспорт в субэндотелиальное пространство ЛП крови. Там ЛП взаимодействуют с молекулами гликозаминогликанов. Находящиеся в интерстиции ЛП, особенно связанные с макромолекулами матрикса, подвергаются дальнейшим изменениям (окислению, ацетилированию, восстановлению, образованию перекисей, альдегидов и пр.). Особую роль в модификации ЛП играют СПОЛ.
– В аорте и других артериях человека обнаружены липооксигеназы — ферменты, катализирующие образование перекисей липидов. При распаде перекисей липидов накапливаются свободные радикалы, способные неэнзиматически инициировать СПОЛ. В стенке сосуда ЛП изолированы от антиоксидантных факторов плазмы крови (аскорбиновой кислоты, уратов, сульфгидрильных групп белков), поэтому особенно подвержены модификации в ходе СПОЛ. Окисляться может не только липидная, но и белковая часть ЛП (апоЛП), необходимая для взаимодействия с рецепторами ЛП.
– Модифицированные липиды служат хемоаттрактантами для лейкоцитов, а также подвергаются фагоцитозу макрофагами. Макрофаги с большим количеством ЛП в цитоплазме получили название пенистых клеток. Такое название связано с тем, что при обработке срезов ткани из макрофагов вымываются липиды. Под микроскопом вакуоли, образовавшиеся после удаления липидов, напоминают пену.
Прогрессирование атерогенеза
Этапы прогрессирования атерогенеза представлены на рис. 11–16.
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 11 16 Этап прогрессирования атеросклероза»
Рис. 11–16. Основные звенья патогенеза атеросклероза: этап прогрессирования атеросклероза.
Патогенез этапа прогрессирования атеросклероза включает следующие ключевые звенья:
– Миграцию в участки интимы артерий с повреждёнными и активированными эндотелиальными клетками большого числа моноцитов и тромбоцитов.
– Активацию синтеза лейкоцитами, тромбоцитами, эндотелиоцитами БАВ (факторов хемотаксиса, кининов, Пг, факторов роста, факторов некроза опухолей), а также образование активных форм кислорода и липопероксидов. Указанные факторы потенцируют повреждение эндотелия и подэндотелиального слоя артерий.
Описанные выше механизмы и изменения интимы обозначаются как этап начального повреждения артерии, дисфункции эндотелия. Последующие изменения в стенке артерий относятся к этапу липидных пятен и полосок.
– Усиление поглощения макрофагами (мигрировавшими в интиму моноцитами) модифицированных ЛП при помощи так называемых «скевенджер‑рецепторов» (англ. scavenger receptor)
Скевенджер‑рецепторы макрофагов связываются преимущественно с модифицированными ЛПНП.
– Превращение макрофагов, насыщенных липидами (в основном, эфирами холестерина), в пенистые клетки (см. рис. 10–15).
– Миграция из средней оболочки артерий в зону повреждения интимы ГМК, их пролиферация и синтез ими БАВ.
Считают, что имеется два фенотипа ГМК сосудистой стенки: сократительный и синтетический.
Сократительный фенотип. ГМК имеют многочисленные миофиламенты и отвечают на воздействие вазоконстрикторов и вазодилататоров. Подобные ГМК не способны к миграции и не вступают в митозы, т.к. нечувствительны к эффектам факторов роста.
Синтетический фенотип. ГМК синтезируют компоненты межклеточного вещества (коллаген, эластин, протеогликан), цитокины и факторы роста. ГМК в области атеросклеротического поражения сосудистой стенки перепрограммируются с сократительного на синтетический фенотип. При атеросклерозе ГМК вырабатывают факторы роста (например, тромбоцитарный фактор роста [PDGF], щелочной фактор роста фибробластов [bFGF]), усиливающие пролиферацию соседних ГМК.
Механизм регуляции фенотипа ГМК. Эндотелий вырабатывает и секретирует гепариноподобные вещества, поддерживающие сократительный фенотип ГМК. Факторы паракринной регуляции, продуцируемые эндотелиальными клетками, контролируют тонус сосудов. Среди них — производные арахидоновой кислоты (Пг, лейкотриены и тромбоксаны), эндотелин–1, оксид азота NO и др Недостаточность NO вызывает повышение АД, образование атеросклеротических бляшек; избыток NO может привести к коллапсу.
Липидные полоски и пятна содержат пенистые клетки, лимфоциты (В‑ и T-лимфоциты, хелперы, киллеры, пролиферирующие ГМК, тромбоциты, внеклеточные ЛП, коллаген, эластин, протеогликаны, гликозаминогликаны, продуцируемые ГМК.
Переходный этап
Этот этап атерогенеза — липосклеротический — характеризуется нарастанием процессов поступления ЛП в интиму, их модификации, образования и распада пенистых клеток. Это приводит к значительному увеличению содержания в интерстициальном пространстве модифицированных ЛП и компонентов соединительной ткани.
Описанные выше этапы атерогенеза, включая переходный, клинически могут ещё не проявляться.
