Uacute; недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови.

Этиология сахарного диабета

СД развивается вследствие либо дефицита инсулина (ИЗСД), либо недостаточности его эффектов (ИНСД).

Причины сахарного диабета

Абсолютный дефицит инсулина (абсолютная инсулиновая недостаточность). Она возникает под влиянием факторов биологической, химической, физической природы, а также при воспалении поджелудочной железы

Биологические факторы

· Генетические дефекты b-клеток островков Лангерханса. Есть выраженная зависимость частоты развития гипоинсулинизма у пациентов с ИЗСД от экспрессии определенных антигенов HLA. К ним относят гликопротеины, кодируемые аллелями HLA‑DR3, HLA‑DR4, HLA‑DQ, B1. Генетические дефекты обусловливают включение иммунных аутоагрессивных механизмов повреждения поджелудочной железы (благодаря появлению чужеродных для иммунной системы аутоантигенов) и низкий уровень синтеза инсулина (например, при репрессии генов, кодирующих ферменты синтеза инсулина).

· Иммунные факторы. Ig, цитотоксические T-лимфоциты, а также продуцируемые ими цитокины способны повреждать b-клетки и инициировать реакции иммунной аутоагрессии.

У пациентов с инсулиновой недостаточностью обнаруживают несколько типов специфических АТ к: цитоплазматическим АГ — IСА (от англ. islet cell autoantibody — аутоантитела к белкам островковых клеток); к белку с молекулярной массой 64 кД, обнаруживаемому в цитоплазматической мембране b-клеток. Эти АТ часто выявляют до появления других признаков диабета. В связи с этим их относят к числу инициаторов реакции иммунной анти-b-клеточной аутоагрессии; а также к молекулам самого инсулина.

· Вирусы, тропные к b-клеткам: Коксаки В₄, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи и другие. Например, при внутриутробной краснухе СД развивается примерно у 20% новорожденных. Указанные вирусы обусловливают прямое цитолитическое действие в отношение b-клеток, инициирование иммунных процессов в адрес b-клеток и развитие воспаления в участках расположения b-клеток островков Лангерханса — инсулитов.

· Эндогенные токсические вещества, повреждающие b-клетки. Наиболее «агрессивным» из них является аллоксан. Он образуется в избытке в результате нарушения пиримидинового обмена и блокирует образование инсулина. Последнее связано с малым содержанием SH-групп (необходимых для инактивации аллоксана) в b-клетках.

Химические факторы

Доказано, что аллоксан ^Ã, высокие дозы этанола, цитостатики и другие ЛС (например, противоопухолевый препарат стрептозоцин ^Ã) обладают высокой способностью вызывать СД.

Физические факторы

Известно, что воздействие проникающей радиации (инициирующей избыточную активацию липопероксидных процессов), механическая травма поджелудочной железы, сдавление ее опухолью нередко приводят к СД в связи с гибелью b-клеток.

Воспалительные процессы

Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина (относительная инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейро- или психогенных природы, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках-мишенях (рис. 9-7).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-7» Ы

Рис. 9-7. Причины относительного гипоинсулинизма.

Наиболее клинически значимые причины относительного гипоинсулинизма таковы.

· Нейро- и/или психогенные факторы. Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это обусловливает значительное и стойкое увеличение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: адреналина, норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и, следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина; а также повторное развитие затяжных стресс-реакций. Они обусловливают активацию симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови «контринсулярных» гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.

· Контринсулярные агенты. К значимым контринсулярным агентам относят следующие факторы.

à Чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина.

à Ig к эндогенному инсулину.

à Повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, СТГ, Т₃, Т₄; (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желез или при длительном стрессе).

à Повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.

· Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают:

à Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина.

à Ig, разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток-мишеней.

à Дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток-мишеней к гормону.

à Гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне поврежденных или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения).

à Свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности).

· Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях. В наибольшей мере это агенты, которые повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; а также денатурируют и/или разрушают клеточные ферменты. Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca²⁺ и Mg²⁺, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

Факторы риска сахарного диабета

Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют следующие:

Ú избыточная масса тела. Ожирение выявляют более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей-мишеней инсулина;

Ú стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина b-клетками, приводя к их «истощению» и повреждению;

Ú артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе;

Ú наследственная или врожденная предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1;

Ú женский пол;

Ú повторные стресс-реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.

Патогенез сахарного диабета

Основа патогенеза сахарного диабета — либо абсолютный дефицит инсулина (при котором развививается ИЗСД) либо недостаточность эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).

Патогенез СД в результате абсолютного дефицита инсулина (абсолютной инсулиновой недостаточности)

Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рисунке 9-8.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-8» Ы

Рис. 9-8. Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности.

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее ключевое звено: иммунный аутоагрессивный процесс (рис. 9-9). Этот процесс прогрессирующего повреждения инсулярной части поджелудочной железы длится обычно несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией b-клеток.

Симптомы СД, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% b-клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса b-клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-9» Ы

Рис. 9-9. Основные звенья иммунного аутоагрессивного патогенеза сахарного диабета.

К числу главных звеньев механизма развития иммунного аутоагрессивного варианта СД относят следующие (см. рис. 9-9):

Ú внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного АГ. Наиболее часто это вирусы, реже — другие микроорганизмы;

Ú поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с АГ HLA (презентация) хелперным T-лимфоцитам;

Ú образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного АГ;

Ú действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный АГ (с его разрушением и элиминацией из организма при участии фагоцитов), а также на антигенные структуры b -клетки, имеющие сходное строение с чужеродным АГ. Допускают, что таким эндогенным АГ, подобным чужеродному, может быть белок с молекулярной массой 64 кД. Клетки, содержащие такой АГ, подвергаются атаке со стороны системы ИБН организма, воспринимающей его за чужеродный. Этот феномен обозначают как «перекрестная иммунная реакция». В ходе этой реакции b-клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными;

Ú поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных АГ, так и вновь образовавшихся аутоантигенов b-клеток моноцитами/макрофагами. Процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность поврежденных b-клеток АГ HLA I и II классов. Указанные АГ стимулируют хелперные T-лимфоциты и как следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. В связи с этим иммунная аутоагрессия против собственных b-клеток нарастает. Нарастает и масштаб повреждения островкового аппарата;

Ú миграция в регионы поврежденных и разрушенных b-клеток поджелудочной железы фагоцитов. Они разрушают b-клетки с участием ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ, цитокинов (например, ФНО-a, ИЛ1);

Ú высвобождение из разрушеннных b-клеток «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина;

Ú поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков b -клеток, их процессинг и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа b-клеток. При уменьшении их массы до 75–80% от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД.

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к b-клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели b-клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так, уровень АТ к АГ b-клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной химическими факторами, представлен на рисунке 9-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-10» Ы

Рис. 9-10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических панкреотропных агентов.

Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной физическими факторами, приведен на рисунке 9-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-11» Ы

Рис. 9-11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.

Патогенез СД в результате недостаточности эффектов инсулина (относительной инсулиновой недостаточности)

Развитие СД вследствие недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе в b-клетках и инкреции в кровь (этот вариант СД обозначают как ИНСД).

Причины относительной инсулиновой недостаточности таковы.

· Контринсулярные факторы.

à Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.

à Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).

à Антитела к инсулину как к белку.

à Вещества, связывающие молекулы инсулина и, тем самым, блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относят плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов) и b-липопротеины. Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами. Синтез b-ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. b-ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.

· Устранение или снижение эффектов инсулина в тканях-мишенях. Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани-мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относят катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны. Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина b-клетками. Однако этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведет к повреждению b-клеток.

· Повышенная инсулинорезистентность клеток. Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток-мишеней. Описаны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.

à Рецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

Ä «Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов антителами к ним. Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора.

Ä Гипосенситизацию клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Наиболее часто это наблюдается у лиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина.

Ä Деструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина. Это обусловлено действием противорецепторных АТ (синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в результате присоединения к нему в виде гаптена ЛС или токсина; образованием избытка свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов – токоферолов, аскорбиновой кислоты и др.; дефектами генов, кодирующих синтез полипептидов инсулиновых рецепторов.

à Пострецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

Ä Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточные процессы метаболизма глюкозы.

Ä Наличие дефектов трансмембранных переносчиков глюкозы в клетках-мишенях. Нарушение трансмембранного переноса глюкозы выявляется у больных СД в сочетании с ожирением.

Проявления сахарного диабета

СД проявляется 2 группами взаимосвязанных расстройств:

Ú нарушениями обмена веществ. Важно помнить, что у пациентов с СД выявляются признаки расстройств всех видов метаболизма, а не только углеводного, как следует из его названия;

Ú патологией тканей, органов, их систем. И то и другое приводит к расстройству жизнедеятельности организма в целом.

Нарушения обмена веществ при СД

Основные нарушения обмена веществ при СД приведены на рисунке 9-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-12» Ы

Рис. 9-12. Основные проявления нарушений обмена веществ при сахарном диабете.