Избыток отдельных аминокислот

Общие проявления. Избыточное поступление и/или образование аминокислот в организме приводит к нарушению вкуса, снижению аппетита, уменьшению массы тела, расстройствам обмена других аминокислот (например, избыток лейцина подавляет обмен валина), нарушениям функций органов и тканей (например, избыток метионина и тирозина может привести к гиперкатехоламинемии и/или гиперкортицизму).

Специфические проявления характерны для избытка конкретной аминокислоты.

Избыток фенилаланина характеризуется задержкой психомоторного развития ребенка, слабоумием ичастым развитием экземы.

Избыток метионина сопровождается анемией (гемолитической), сердечной недостаточностью (в результате кардиомиодистрофии) и печеночной недостаточностью (в связи с дистрофией гепатоцитов).

Расстройства переваривания белка в желудке и кишечнике

К расстройствам пищеварения, приводящим к нарушению обмена белка, относят нарушения расщепления белка в желудке и переваривания его в тонком кишечнике.

Нарушения расщепления белка в желудке

Наиболее частыми причинами нарушения гидролиза белка в желудке являютсягипоацидные состояния (например, при атрофии слизистой оболочки), снижение содержания и/или активности пепсина, резекция части желудка.

К числу типичных последствий и проявлений расстройств расщепления белка в желудке и кишечнике относят:

Ú нарушения набухания молекул белка;

Ú торможение переваривания коллагенового компонента продуктов;

Ú недостаточное расщепление белков мышечных волокон;

Ú замедление эвакуации пищи в двенадцатиперстную кишку.

Нарушения переваривания белка в тонком кишечнике

Основными причинами нарушения гидролиза белка в тонком кишечнике считают все факторы (в т.ч. наследственные), вызывающие расстройства пищеварения в кишечнике, включая синдромы мальабсорбции (синдромы нарушенного всасывания).

Проявляются эти расстройства креатореей, целиакией глютеновой (синдромом, характеризующимся нарушением полостного и мембранного переваривания белков, а также торможением всасывания аминокислот), недостаточностью энтерокиназы (причина — мутация гена), что приводит к существенному снижению протеолитической активности кишечного сока.

Нарушения трансмембранного переноса аминокислот

Различные нарушения трансмембранного переноса аминокислот встречаются в общей популяции в 0,3–0,6% случаев. Их причины — мембранопатии различного генеза (первичные — моногенные дефекты и вторичные).

Мембранопатии приводят к нарушениям транспорта аминокислот на нескольких этапах:

Ú из кишечника в кровь;

Ú из крови в гепатоциты;

Ú из первичной мочи в кровь;

Ú из крови в клетки органов и тканей.

Примеры патологии: синдром Фанкони, цистинурия, цистиноз нефропатический, отравления солями тяжелых металлов (например, меди, кадмия, свинца, ртути), эндотоксинемии (например, интоксикация избытком соединений меди).

Расстройства метаболизма аминокислот

Нарушения обмена аминокислот, как правило, существенно изменяют метаболизм белков и приводят к существенным расстройствам обмена нуклеиновых кислот, липидов, витаминов, углеводов, электролитов и воды.

По происхождению выделяют:

Ú первичные (наследственные, врожденные) заболевания, например, такие как фенилкетонурия, тирозинопатии (альбинизм, тирозинемии, тирозинозы), алкаптонурия, ацидемия изовалериановая, лейциноз, гомоцистеинурия;

Ú вторичные (приобретенные, симптоматические) расстройства метаболизма аминокислот.

Нарушение содержания белков в плазме крови

Показатель протеинемии является результатом соотношения процессов протеосинтеза и протеолиза в различных тканях и органах. В норме содержание белков в плазме крови составляет около 7% ее массы. Белок крови представлен альбуминами (около 56%) и глобулинами (примерно 44%).

Диспротеинемии — типовые формы нарушения содержания белков в плазме крови. Среди диспротеинемий выделяют гиперпротеинемии, гипопротеинемии и парапротеинемии (рис. 10-3).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-10-3» Ы

Рис. 10-3. Типовые нарушения содержания белков в плазме крови.

Гиперпротеинемии

Различают 2 разновидности увеличения общего содержания белков в плазме крови: гиперсинтетическую и гемоконцентрационную.

При гиперсинтетической (истинной, протеосинтетической) гиперпротеинемии наблюдается гиперпродукция либо нормального белка [(например, Ig, либо парапротеинов (например, при B-лимфоцитарных лейкозах, плазмоцитомах, миеломной болезни)].

Гемоконцентрационная (ложная) гиперпротеинемия развивается в результате гемоконцентрации без усиления протеосинтеза (например, при ожоговой болезни, диарее, повторной рвоте, длительном усиленном потоотделении).

Гипопротеинемии

Выделяют 2 варианта уменьшения общей концентрации белков в плазме крови: гипосинтетический и гемодилюционный.

Гипосинтетическая (истинная) гипопротеинемия. По ее происхождению она может быть 2 видов:

Ú первичной (наследственной или врожденной; например, гипопротеинемия при болезни Брутона);

Ú вторичной (приобретенной, симптоматической; например, при печеночной недостаточности, белковом голодании, почечной недостаточности, ожоговой болезни).

Гемодилюционная гипопротеинемия. Она обусловлена гиперволемией (например, при гиперальдостеронизме или почечной недостаточности).

Парапротеинемии

Парапротеинемии наблюдают обычно при миеломной болезни (опухолевые плазмоциты продуцируют аномальные легкие или тяжелые цепи молекул Ig) и при лимфомах (лимфоцитарных или плазмоцитарных); лимфомы синтезируют аномальные IgM, обладающие повышенной агрегируемостью.

Расстройства финальных процессов катаболизма белка

Расстройства конечных стадий катаболизма белка характеризуются нарушением образования и дальнейших изменений мочевины, аммиака, креатинина, индикана, а также их выведения из организма.

Остаточный азот

Интегративный параметр белкового обмена в организме — содержание небелкового (остаточного) азота в крови. Его нормальная концентрация колеблется от 14,3 до 28,5 ммоль/л (таблица 10-1).

Таблица 10-1. Содержание небелкового (остаточного) азота в крови (ммоль/л)

Показатели	Диапазон нормы
Остаточный азот: мочевины аминокислот мочевой кислоты креатинина креатина аммиака	14,3–28,5 2,9–8,9 3,6 0,71 0,36 0,14 0,07

Аммиак

Из всех компонентов остаточного азота наиболее выраженными патогенными (цитотоксическими) свойствами обладает аммиак. Он беспрепятственно проникает через мембраны клеток, оказывая альтерирующее действие на ферменты, компоненты цитозоля и мембран.

Мочевина

Мочевина сама по себе не обладает токсическим действием. Она образуется в печени (в орнитиновом цикле, или цикле мочевины) и в существенно меньшем количестве — в других органах и тканях. Выводится мочевина из организма почками и потовыми железами. В условиях патологии (например, при почечной недостаточности) большое количество мочевины удаляется из организма через кишечник. Там она подвергается катаболизму кишечной микрофлорой с образованием высокотоксичного аммиака. Именно он и является одним из значимых (но не единственных) звеньев патогенеза почечной недостаточности и уремии. Расстройства, возникающие при недостаточности ферментов орнитинового цикла, изложены в статье « Недостаточность ферментов цикла мочевины» (приложение «Справочник терминов»).

Креатин и креатинин

Содержание креатина и креатинина в крови и моче, как правило, существенно меняется при почечной недостаточности, гипотрофии мышц, миозитах и миастении, длительном голодании, СД.

Диспротеинозы

Диспротеинозы — патологические состояния, характеризующиеся изменением физико-химических свойств белков и расстройством их ферментативной, структурной, рецепторной и информационной функций. По преимущественной локализации патологического процесса различают клеточные и внеклеточные диспротеинозы.

Клеточные диспротеинозы рассмотрены в разделе «Дистрофии» главы 4 и в «Справочнике терминов». К внеклеточным диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз, а также мукоидное и фибриноидное набухание.

Амилоидоз — состояние, характеризующееся накоплением избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов (гликопротеинов) в межклеточном пространстве, вокруг сосудов и в их стенках. Это приводит к существенным нарушениям функций органов и тканей, а нередко и к гибели организма.

К основным проявлениям амилоидоза относят:

Ú альбуминурию (результат нарушения реабсорбции альбуминов в почках);

Ú гипопротеинемию (следствие печеночной недостаточности и альбуминурии);

Ú артериальную гипотензию (развивается в результате гиповолемии и надпочечниковой недостаточности);

Ú азотемию, уремию (следствие почечной недостаточности).

Гиалиноз — состояние, сопровождающееся накоплением в соединительной ткани органов и тканей неамилоидного белка. Наиболее частые причины гиалиноза:

Ú хронические воспалительные процессы;

Ú состояния иммунной аутоагрессии;

Ú пропитывание соединительной ткани белками плазмы (например, при хронической артериальной гипертензии, СД, артериосклерозе).

Нарушения обмена нуклеиновых кислот

Нарушения обмена нуклеиновых кислот характеризуются расстройствами синтеза и деструкции пиримидиновых и пуриновых оснований.

Пиримидиновые основания

Урацил, тимин, цитозин, метил- и оксиметилцитозин играют ключевую роль в обмене и функционировании ДНК, РНК, нуклеотидтрифосфатов и нуклеотидпирофосфатов. Два последних класса соединений являются поставщиками энргии в ряде метаболичских реакций (например, при синтезе липидов и трансмембранном переносе веществ).

Пуриновые основания

Аденин, гуанин, метиладенин, метилгуанин являются одним из основных компонентов нуклеиновых кислот, составной частью макроэргических соединений: аденинди- и трифосфата, гуанинди- и трифосфата и поставщиком мочевой кислоты — финального метаболита обмена пуринов.

Мочевая кислота образуется, главным образом, в гепатоцитах и энтероцитах с участием ксантиноксидазы, а разрушается в кишечнике при участии бактерий с образованием глиоксалевой кислоты и аммиака.

Расстройства метаболизма пиримидиновых оснований

К расстройствам, сопровождающимся нарушением метаболизма пиримидиновых оснований, относят оротацидурию, гемолитическую анемию и аминоизобутиратурию вследствие недостаточности 3-гидроксиизобутират дегидрогеназы.

Нарушения обмена пуриновых оснований

К основным проявлениям, вызванным нарушениями обмена пуриновых оснований, относят подагру, гиперурикемию, гипоурикемию, синдром Леша-Найена.

Гиперурикемия

Гиперурикемия — состояние, проявляющееся повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови и, как следствие в моче (см. статью «Гиперурикемия» в приложении «Справочник терминов»).

Подагра

Подагра:

типовая форма патологии пуринового обмена,

характеризующаяся хроническим повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложения избытка ее солей в тканях (в т.ч. околосуставных) и органах, уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом.

Этиология подагры

Основные причины и условия, способствующие возникновению и развитию, подагры представлены на рисунке 10-4.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-10-4» Ы

Рис. 10-4. Основные этиологические факторы подагры.

К основным факторам риска подагры относят:

Ú избыточное образование в организме мочевой кислоты (например, при недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, избытке пуринов в пище при употреблении большого количества мяса, молока, икры, рыбы, кофе, какао, шоколада и др.);

Ú повышенный катаболизм пуриновых нуклеотидов с образованием избытка уратов (например, при применении цитостатиков у пациентов с новообразованиями; массированном апоптозе у пациентов с болезнями иммунной аутоагрессии; распаде АТФ в результате интенсивной мышечной нагрузки);

Ú торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности, выраженном ацидозе);

Ú повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения ее из организма (например, при злоупотреблении алкоголем, развитии шоковых состояний, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы).

Патогенез подагры

Ключевые звенья патогенеза подагры представлены на рисунке 10-5.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-10-5» Ы

Рис. 10-5. Ключевые звенья патогенеза подагры.

К наиболее важным звеньям патогенеза подагры относят:

Ú повышение содержания в плазме крови и межклеточной жидкости уратов, которые активирует системы комплемента(с образованием факторов хемотаксиса, например, C5а и C3а), кининов, гемостаза;

Ú мобилизацию (при участии хемотаксинов) из циркулирующей крови лейкоцитов, в т.ч. фагоцитирующих. Они накапливаются в местах максимальной концентрации мочевой кислоты, образующей кристаллы: в коже, почках, хрящах, в околосуставных тканях;

Ú поглощение микро- и макрофагами кристаллов мочевой кислоты (особенно после адгезии на них Ig). Это активирует фагоциты, высвобождение ими медиаторов воспаления (включая биогенные амины, ПГ, лейкотриены, ферменты), образование избытка активных форм кислорода, свободных радикалов и перекисей веществ. Фагоцитирующие клетки высвобождают провоспалительные цитокины (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ФНО-a, лейкотриены и др.), потенцирующие развитие хронического воспаления;

Ú повреждение клеток и неклеточных элементов уратами, медиаторами воспаления, цитотоксическими лейкоцитами сопровождается образованием антигенных структур, что активирует реакции иммунной аутоагрессии и аллергии;

Ú скопление в зоне отложения уратов большого количества лейкоцитов (полиморфноядерных нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, лимфоцитов), эпителиоидных и гигантских макрофагоподобных клеток, фибробластов. Постепенно в этом месте образуются подагрические гранулемы и подагрические «шишки» — tophi urici. Они формируются вокруг суставов (чаще — ступней, голеностопных, локтевых, лучезапястных), в почках, коже, хрящах ушных раковин.

Основными проявлениями подагры считают следующие:

Ú постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче;

Ú воспаление различных суставов (чаще моноартриты);

Ú лихорадка;

Ú сильная боль в зоне накопления уратов (может иметь характер длительных эпизодов: до 2–3 сут);

Ú повторное формирование тофусов;

Ú почечная недостаточность;

Ú нефро- и уролитиаз;

Ú рецидивирующие пиелонефриты;

Ú изменения в почках, завершающиеся нефросклерозом, почечной недостаточностью, уремией.

Гипоурикемия

Гипоурикемия — состояние, характеризующееся снижением концентрации мочевой кислоты в крови ниже нормы. Ее наиболее частая причина — недостаточность ксантиноксидазы и/или сульфитоксидазы (см. статью «Недостаточность ферментов» в приложении «Справочник терминов»). Проявляется гиперурикемия образованием кристаллов ксантина и конкрементов в тканях почек, вокруг суставов, в мышцах; а также мышечными судорогами и нистагмом (обусловлены миозитами, поражением центральных и периферических нейронов, а также нервных стволов).

Глава 11

· Типовые расстройства липидного обмена

Липиды — разнородные по химическому составу вещества. В организме человека есть разнообразные липиды: жирные кислоты, фосфолипиды, холестерин, триглицериды, стероиды и др. Потребность человека в жирах колеблется в диапазоне 80–100 г в сутки.

Ы Верстка. Имеется ПОДСТРАНИЧНОЕ ПРИМЕЧАНИЕ (отноской не оговорено). Текст подстраничного примечания в темно-зеленом: Ы

Типовые формы нарушения липидного обмена

Наиболее распространенные ТФП липидного обмена:

Ú ожирение;

Ú истощение;

Ú липодистрофии;

Ú липидозы;

Ú дислипопротеинемии (рис. 11-1).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-1» Ы

Рис. 11-1. Типовые формы патологии липидного обмена.

В зависимости от уровня нарушений метаболизма липидов выделяют расстройства:

Ú переваривания и всасывания липидов в ЖКТ (например, в результате дефицита липаз поджелудочной железы, нарушения желчеобразования и желчевыделения, расстройств полостного и «мембранного» пищеварения);

Ú трансмембранного переноса липидов из кишечника в кровь и утилизации их клетками (например, при энтеритах, нарушении кровообращения в стенке тонкого кишечника);

Ú метаболизма липидов в тканях (например, при дефекте или недостаточности липаз, фосфолипаз, ЛПЛазы).

В зависимости от клинических проявлений различают:

Ú ожирение;

Ú истощение;

Ú дислипопротеинемии;

Ú липодистрофии;

Ú липидозы.

Ожирение

В норме содержание жировой ткани у мужчин составляет 15–20% массы тела, у женщин — 20–30%.

Ожирение — избыточное (патологическое) накопление жира в организме в виде триглицеридов. При этом масса тела увеличивается более чем на 20–30% в сравнении с нормой.

По данным экспертов ВОЗ, в развитых странах Европы избыточную массу тела имеют от 20 до 60% населения, в России — около 60%.

Ожирение увеличивает риск возникновения ИБС (в 1,5 раза), атеросклероза (в 2 раза), гипертонической болезни (в 3 раза), СД (в 4 раза), а также некоторых новообразований (например, рака молочной железы, эндометрия и простаты).

Виды ожирения

Основные виды ожирения представлены на рисунке 11-2.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-11-2» Ы

Рис. 11-2. Виды ожирения. ИМТ — индекс массы тела (см. в тексте).

В зависимости от степени увеличения массы тела выделяют 3 степени ожирения в сравнении с понятием «идеальная масса тела». Для оценки идеальной массы тела используют различные формулы. Наиболее простая из них — индекс Брока. Его рассчитывают путем вычитания из показателя роста (в см) цифры 100.

Индекс массы тела вычисляют по следующей формуле: