Классический путь активации системы комплемента

Классический путь активации комплемента является специфическим, так как для его начала необходимо участие антител. Пусковым этапом этого каскада активации комплемента по классическому пути является формирование иммунного комплекса. При этом важно, чтобы в состав иммунного комплекса входили антитела, принадлежащие к определенным классам и подклассам иммуноглобулинов. У человека к ним относятся: IgM, IgG1, IgG3. Основой классического пути является взаимодействие молекул С1 комплемента с комплексом антиген-антитело, в результате которого происходит активация всей системы комплемента. С1 компонент состоит из 3-х субъединиц-С1q, C1r, C1s, которые до активации находятся в плазме крови в несвязанном состоянии. Для начала активации должна пройзойти «сборка» всех этих трех субъединиц в единый комплекс – рабочую молекулу С1, обладающую ферментативной активностью. Однако для этого необходимы определенные условия. Во-первых для начала активации комплемента по классическому пути необходимо взаимодействие антигена с антителом с образованием иммунного комплекса. В момент образования иммунных комплексов в Fc-фрагментах иммунноглобулинов возникают изменения, сопровождающиеся уменьшением их длины. Это является результатом конформационной перестройки молекулы иммунноглобулина, которая возникает в результате связывания антигена и приводит к формированию активного центра для связывания С1q. Этот центр формируется в СН2 домене, ближе к шарнирному участку молекулы. Во вторых, для эффективного связывания С1q одного центра в СН2 домене недостаточно. Необходимо как минимум два таких центра, причем они должны находиться на определенном расстоянии друг от друга. Это расстояние, называемое «критическим», должно быть не более 100 А. К связанной молекуле C1q присоединяется субъединица С1r, за ней –С1s. Таким образом образуется активная рабочая молекула С1, обладающая эстеразной активностью. Она индуцирует дальнейшие этапы активации комплемента. Если между Fc-фрагментами молекул IgG, связавших антиген, расстояние больше 100 А, то эффективного связывания С1q не пройзойдет «сборки» молекулы С1, обеспечивающей последующие этапы активации системы комплемента. Это условие выполняется далеко не всегда, поэтому IgG является сравнительно малоэффективным активатором системы комплемента. Молекула С1 связывается с соотвествующими центрами на мембране клетки и служит каталитическим центром, на котором последовательно активируются и расщепляется пары молекул С4 и С2. Компонент С4 расщепляется на фрагменты С2а и С2b. При расщеплении каждой пары молекул С2 и С4 фрагменты С4а и С2b переходят в жидкую фазу, а оставшиеся фрагменты С4b и С2а образуют комплекс С4-2, он освобождается из С1 и связывается с клеточной мембраной, освобождая фермент С1 для расщепления следующей пары молекул С2 и С4. Эффект таким образом усиливается. Комплекс С4-2 в свою очередь является каталитическим центром для расщепления и активации компонента С3. С3 расщепляется на 2 фрагмента: С3а, переходящий в жидкую фазу; и С3b, который связывается с клеточной мембраной. С3b служит каталитическим центром протеолитического расщепления компонента С5. Образующийся при этом фрагмент С5а переходит в жидкую фазу, а С5b остается связанным с клеткой. С5b крайне лабилен и стабилизируется только при связывании с С6 и С7. Комплекс С5b67 может существовать в растворимой форме, а может связываться с мембраной клетки-мишени. Связанный с мембраной комплекс С5b67 присоединяет к себе ряд молекул С8 и С9, в результате чего образуются макромолекулярные комплексы С5-9, которые называются мембраноатакующими, а также литическими комплексами. Они вызывают очаговые ульраструктурные повреждения мембраны клетки, что приводит к ее лизису.