Т-хелперы
Основным маркером субпопуляции Т-хелперов является дифференцировочный антиген CD4. CD4+ T-лимфоциты, мигрирующие из тимуса, составляют субпопуляцию так называемых нулевых хелперов – Тх0 клеток.
Именно Тх0 подвергаются примированию при первичном распознавании антигенов. Из этих клеток в зависимости от ситуации образуются зрелые эффекторные Тх1 и Тх2, непосредственно участвующие в осуществлении иммунного ответа против антигенов, вызвавших их дифференцировку.
Тх0, Тх1, Тх2 не отличаются по основному набору фенотипических маркеров: все они содержат на своей поверхности белки CD2, CD3, TKP и маркер хелперной субпопуляции CD4. Однако лимфоциты, принадлежащие к разным хелперным субпопуляциям, синтезируют разные наборы цитокинов и поэтому участвуют в развитии типов иммунного ответа.
Tx0 на стадии примирования активируются и выделяют ИЛ-2 и небольшое количество ИЛ-4. ИЛ-2 вызывает аутокринную стимуляцию размножения Тх0 данного клона. В зависимости от целого ряда факторов индуцируется дифференцировка Тх0 в Тх1 или вТх2. Показано, однако, что формирование того или иного типа хелперов зависит от природы антигена, что в свою очередь во многом определяет тип АПК, представляющих антиген; от физико-химических характеристик антигена (дисперсность, растворимость); от концентрации, способа попадания в организм, дозы антигена, а также от генетически детерминированной отвечаемости организма на этот антиген. Важную роль играет микроокружение: поверхностные молекулы клеток стромы органа и гуморальные факторы, синтезируемые этими клетками. Так, микроокружение лимфатических узлов в большой мере способствует образованию Тх1, а микроокружение слизистых оболочек –дифференцировке Тх2. Как правило, если представление антигена осуществляют макрофаги, то это способствует образованию Тх1.
Т-хелперы 2 (Тх2) образуются преимущественно в микроокружении слизистых оболочек из примированных Тх0 главным образом тогда, когда представление антигена осуществляется дендритными клетками. Главным цитокином, который стимулирует образование Тх2, является ИЛ-4. Тх1 продолжают синтезировать ИЛ-2 и начинают синтез IFN-y, IL-3, IL-8.
Основные функции Тх1
1. Выделяя ИЛ -2, Тх1 аутокринно стимулируют собственную пролиферацию, тем самым увеличивается численность клона, участвующего в ответе на данный антиген.
2. С помощью ИЛ-2 и IFN-y Tx1 индуцируют клеточный тип иммунного ответа, так как эти цитокины вызывают пролиферацию и дифференцировку Т-киллеров и NK-клеток, которые осуществляют соотвественно специфическое и неспецифическое цитотоксическое действие на антигенно чужеродные клетки. Т-киллеры и NK-клетки синтезируют дополнительные количества IFN-y, что по принципу положительной обратной связи усиливает образование Тх1.
3. С помощью ИЛ-2 и IFN-y Тх1 обеспечивают В-лимфоцитам пролиферативно-дифференцировочный сигнал и инициируют тем самым начальные этапы их антигензависимой дифференцировки. Индуцируется первичный гуморальный ответ на тимусзависимые антигены.
Основные функции Тх2.
С помощью выделяемых ими цитокинов Тх2 выполняют следующие функции:
1. Под влиянием ИЛ-4 в В-лимфоцитах происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов на синтез IgE и цитофильного IgG (2,4).
2. С помощью ИЛ-4 Тх2 вызывают размножение тучных клеток, играющих важную роль в патогенезе 1 типа механизмов гиперчувствительности по классификации Кумбса и Джелла. Тучные клетки,помимо вазоактивных аминов выделяют медиаторы, усиливающие токсическое действие эозинофилов на личинки гельминтов.
3. ИЛ-5, выделяемый Тх2, вызывает размножение эозинофилов.
4. С помощью ИЛ-5 Тх2, индуцируют синтез IgA.
5. ИЛ-10, а также ИЛ-4 и ИЛ-13, выделяемые Тх2, тормозят образование Тх1 и продукцию ими ИЛ-2 и IFN-y, а также продукцию ИЛ-12 макрофагами. Тем самым подавляются все звенья опосредованного макрофагами и Т-киллерами ответа. Таким образом, Тх2 являются супрессорами по отношению к Тх1 и макрофагам.
Т-киллеры
Индукция антигензависимой дифференцировки Т-киллеров осуществляется, как минимум, двумя способами:
Способ1. Процесс примирования-то есть индукции размножения и дифференцировки CD8+ Т-киллеров из наивных предшественников этих клеток проходит в 2 этапа.
На первом этапе предшественники Т-киллеров с помощью антигенраспознающего комплекса получают первый специфический сигнал от АПК (главным образом от макрофагов), на поверхности которых экспрессированы антигенные детерминанты (эпитопы) в комплексе с белками МНС 1 класса. Это специфическое взаимодействие дополняется взаимодействием молекул адгезинов, экспрессированных на поверхности пТк и МФ. Для того, чтобы активированные пТк не погибли от апоптоза, необходим еще второй сигнал. Этот сигнал пТк получают на 2-м этапе. Тх1, распознав эпитоп в комплексе с белками МНС 2 класса на поверхности макрофага, выделяют ИЛ-2, вызывающий пролиферацию пТк, и IFN-y, стимулирующий их дифференцировку. IFN-y стимулирует также экспрессию на поверхности макрофагов белка В7. Взаимодействие белка В7 с соответствующим рецептором пТк обеспечивает этим клеткам костимулирующий сигнал, защищающий их от апоптоза.
Второй способ инициации дифференцировки пТк в зрелые цитотоксичесие Т-киллеры связан с дендритными клетками (ДК). На поверхности ДК постоянно эксперссируются белки МНС 1 и 2 класса и корецепторный белок В7 в высокой концентрации. пТк могут с помощью своих ТКР распознавать комплекс эпитопа с белками МНС 1 класса на поверхности ДК. Взаимодействие В7 с соотвествующим корецептором птК обеспечивает костимуляцию пТк и позволяет ему избежать апоптоза.
Для активации зрелого примированного Т-киллера не требуется дополнительных сигналов от АПК. Не нужна и костимуляция через взаимодействие В7 с соотвествующим корецептором Т-киллеров.
Известны 2 формы гибели клеток: некроз и апоптоз. Некротическая гибель клеток-мишеней при действии на них Т-киллеров обусловлена, главным образом, большими концентрациями перфорина. Апоптоз (запрограмированная гибель клеток) начинается прежде всего с фрагментами ДНК, после чего происходит разрушение ядра, а затем клетки теряют цитоплазму и мембрану, что и означает их гибель.
Т-супрессоры
T-супрессоры регулируют самые различные формы гуморального и клеточного иммунного ответа, включая гиперчувствительность замедленного типа, пролиферацию цитотоксических лимфоцитов и пролиферацию антигенспецифических лимфоцитов. Однако системы супрессии далеко не просты (см. T-супрессоры: механизм супрессии).
Получены очевидные функциональные доказательства существования отдельной субпопуляция антигенспецифичных супрессивных T-клеток (T-супрессоров), несущие маркер CD4 или CD8 и которые способны подавить иммунный ответ либо путем прямого цитотоксического воздействия на антигенпрезентирующие клетки, либо путем выделения "супрессивных" растворимых белков - цитокинов, либо путем передачи сигнала отрицательной регуляции.
T-супрессоры, выделяющие регуляторный цитокин - трансформирующий фактор роста бета - вполне возможно служат истинными "супрессорными" T-клетками; остальные же могут быть просто регуляторными клетками, которые не подавляют, а переключают иммунный ответ с одной формы на другую.
По крайней мере в одном случае было показано, что толерантность "низкой дозы" к белковым антигенам обеспечивается T-супрессорами, направленными против T-хелперов. Вероятно, еще удастся доказать, что супрессорный механизм имеет универсальное значение при иммунологической толерантности. Ведь низкая иммуногенность растворимых антигенов по сравнению с неагрегированной и корпускулярной формой обусловлена тем, что растворимые антигены слабо стимулируют T-хелперы, но эффективно активируют T-супрессоры.
