Глава 13 Гипотензивные средства

Артериальное давление способны снижать многие лекарственные средства, в т. ч. ингаляционные анестетики (см. гл. 7) и адреноблокаторы (гл. 12). В настоящей главе обсуждаются пять препаратов, предназначенных для снижения АД во время анес­тезии, а именно: нитропруссид натрия, нитро­глицерин, гидралазин, триметафан и аденозин (рис. 13-1 и табл. 13-1). Все вышеперечисленные препараты снижают АД посредством расширения периферических сосудов, однако механизм их дей­ствия, показания к применению, метаболизм, фар-макодинамика и взаимодействие с другими лекар­ственными средствами различны.

Нитропруссид натрия Механизм действия

Нитропруссид натрия вызывает релаксацию глад­ких мышц артериол и вен. Механизм действия нит-ропруссида и других нитратов (гидралазина и нит­роглицерина) одинаков. Данные лекарственные

средства повышают содержание оксида азота, кото­рый активирует гуанилатциклазу. Гуанилатциклаза — фермент, обеспечивающий синтез циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Фосфорили-рование ряда белков, в т. ч. участвующих в регуля­ции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц, контролирует цГМФ. Оксид азота (NO) — это мощный вазодилата-тор, синтезируемый эндотелиальными клетками (эндотелиальный релаксирующий фактор). Оксид азота играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. Ультракороткая продолжительность дей­ствия (период полусуществования < 5 с) позволя­ет контролировать регионарное кровообращение. Клинические испытания показали, что при ингаля­ции оксид азота действует как избирательный ле­гочный вазодилататор, благодаря чему его можно использовать в лечении обратимых форм легочной гипертензии. При ингаляции оксид азота повышает перфузию только в вентилируемых участках лег­ких, что улучшает оксигенацию при респираторном дucmpecc-синдроме взрослых (РДСВ), а также в случае однолегочной вентиляции (гл. 24).

 

Рис. 13-1. Химическая структура гипотензивных средств

ТАБЛИЦА 13-1. Сравнительная фармакология гипотензивных средств

	Нитропруссид	Нитроглицерин	Гидралазин	Триметафан	Аденозин
Фармакодинамика
ЧСС	↑↑	↑	↑↑↑	↑	↑
Преднагрузка	↓↓	↓↓↓		↓↓↓
Постнагрузка	↓↓↓	↓↓	↓↓↓	↓↓	↓↓
Мозговой кровоток и ВЧД	↑↑	↑↑	↑↑↑		↑↑
Фармакокинетика
Начало действия	1 мин	1 мин	5-10 мин	3 мин	< 1 мин
Продолжительность действия	5 мин	5 мин	2-4 ч	10 мин	1 мин
Метаболизм	кровь, почки	кровь, печень	Печень	кровь?	Кровь
Доза
Струйное введение	50-100 мкг	50-100 мкг	5-20 мг	не используют	6-12 мг
Инфузия (мкг/кг/мин)	0,5-10	0,5-10	0,25-1,5	10-100	60-120
Относительная стоимость1	Низкая	Низкая	Низкая	Средняя	Высокая

Примечание. 0 — эффекта нет;

↑ — увеличивает (незначительно, умеренно, выраженно);

↓ — уменьшает (незначительно, умеренно, выраженно). ¹ Из расчета на 1 ч инфузии.

Применение

Нитропруссид натрия — мощное и эффективное гипотензивное средство. Обычно его разводят до концентрации 100 мкг/мл и применяют в виде не­прерывной длительной в/в инфузии в дозе 0,5-10 мкг/кг/мин. Чрезвычайно быстрое начало (1-2 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают очень точное регулирование АД. Струйное введение нитропруссида в дозе 1-2 мкг/кг значительно уменьшает подъем АД при ларингоскопии и интубации трахеи, однако иног­да вызывает преходящую артериальную гипото­нию. Опасность передозировки этого препарата требует частого измерения АД неинвазивным спо­собом или, что предпочтительнее, непрерывного мониторинга АД с помощью интраартериального катетера. Для введения нитропруссида используют инфузионный насос. Растворы нитропруссида необходимо хранить в защищенном от света месте.

Метаболизм

При парентеральном введении молекула нитро­пруссида натрия поступает в эритроцит, где полу­чает электрон от атома железа в составе оксигемо-глобина (Fe²⁺). Этот неферментативный перенос электрона приводит к образованию нестабильного радикала нитропруссида и метгемоглобина (Fe³⁺). Молекула нитропруссида спонтанно распадается на пять цианидных ионов (CN^-) и активную нит-розо-группу (N=O).

Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываясь с метгемоглобином, образуют циан-метгемоглобин; под воздействием роданазы в пече­ни и почках связываются с тиосульфатом, что приводит к образованию тиоцианата; вступая в со­единение с цитохромоксидазой, препятствуют тка­невому окислению (рис. 13-2).

Рис. 13-2. Метаболизм нитропруссида натрия (НПН)

Взаимодействие с цитохромоксидазой вызыва­ет острое цианидное отравление, которое харак­теризуется метаболическим ацидозом, аритмиями и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (из-за неспособности тканей вступать в ре­акцию с кислородом). Ранний симптом цианидного отравления — тахифилаксия (необходимость в постоянном увеличении дозы нитропруссида для достижения гипотензивного эффекта). Отме­тим, что тахифилаксия означает остро развившу­юся толерантность к препарату после многократ­ных струйных инъекций, в то время как истинная толерантность появляется в процессе более дли­тельного применения. При общей дозе нитропрус­сида натрия < 0,5 мг/кг/ч цианидное отравление не наблюдается. Лечение цианидного отравления состоит главным образом в ИВЛ с FiO₂= 100 % (чтобы насытить ткани кислородом). Из лекар­ственных препаратов применяют тиосульфат на­трия (150 мг/кг в течение 15 мин) или 3 % нитрат натрия (5 мг/кг в течение 5 мин), который окисля­ет гемоглобин до метгемоглобина; тиосульфат и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижа­ют его количество, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой (рис. 13-2). Проходит кли­нические испытания гидроксикобаламин, кото­рый при соединении с цианидом образует цианко-баламин (витамин B₁₂).

Тиоцианат медленно выводится почками. На­копление больших количеств тиоцианата (напри­мер, при почечной недостаточности) вызывает дис­функцию щитовидной железы, мышечную слабость, тошноту, гипоксию и острый токсический психоз. Следует подчеркнуть, что почечная недостаточ­ность не повышает риск острого цианидного отрав­ления. Метгемоглобинемия возникает при введении высоких доз нитропруссида натрия и нитрата нат­рия; для лечения используют метиленовый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в течение 5 мин), который восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Нитропруссид натрия расширяет как артериолы, так и вены, благодаря чему снижаются и пред-, и постнагрузка на сердце. АД уменьшается в результате снижения ОПСС. В отсутствие кардиологических заболева­ний сердечный выброс не изменяется, но при сер­дечной недостаточности, митральной и аорталь­ной недостаточности вызванное действием препарата снижение постнагрузки может повы­сить сердечный выброс. По сравнению с гидрала-зином, который уменьшает только постнагрузку на сердце, нитропруссид натрия снижает главным образом преднагрузку, что уменьшает работу сердца и вероятность ишемии миокарда. Однако, помимо полезных эффектов, при снижении АД происходят и неблагоприятные рефлекторные реакции: тахи­кардия (менее выраженная, чем при использо­вании гидралазина) и повышение сократимости миокарда. Кроме того, расширяя коронарные арте­риолы, нитропруссид натрия способен приводить к феномену обкрадывания коронарного кровото-ка (артериолы в ишемизированных областях мак­симально расширены, и их диаметр уже не может увеличиться, поэтому вазодилататор вызывает только дополнительное расширение артериол в нормальных областях и перераспределение кро-вотока в ущерб участкам с плохой перфузией).

Б. Центральная нервная система. Нитропрус­сид натрия расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровообраще­ния. Если нет резкого падения АД, мозговой кро-воток не снижается или даже повышается. Повы­шение внутричерепного объема крови вызывает увеличение внутричерепного давления, особенно при сниженной растяжимости внутричерепной системы (например, при опухолях мозга). Медлен­ная инфузия препарата и гипокапния значительно снижают внутричерепную гипертензию.

В. Система дыхания. При инфузии нитропрус­сида натрия расширяются и легочные сосуды. Уменьшение давления в легочной артерии может снижать перфузию хорошо вентилируемых альве­ол, что увеличивает физиологическое мертвое про­странство. Нитропруссид натрия способен подав­лять физиологическую вазоконстрикцию легочных сосудов при гипоксии (гипоксическая легочная ва-зоконстрикция). Оба эффекта нарушают венти-ляционно-перфузионные отношения и снижают оксигенацию артериальной крови.

Г. Почки. Нитропруссид натрия, уменьшая ар­териальное давление, вызывает выброс ренина и катехоламинов в кровоток. Эту реакцию, приводя­щую к повышению АД после прекращения инфу­зии препарата, можно блокировать пропраноло-лом или высоким эпидуральным блоком (на уровне T₁). Нитропруссид натрия не оказывает значительного влияния на функцию почек даже при умеренном снижении АД и перфузии почек.