Артериальное давление способны снижать многие лекарственные средства, в т. ч. ингаляционные анестетики (см. гл. 7) и адреноблокаторы (гл. 12). В настоящей главе обсуждаются пять препаратов, предназначенных для снижения АД во время анестезии, а именно: нитропруссид натрия, нитроглицерин, гидралазин, триметафан и аденозин (рис. 13-1 и табл. 13-1). Все вышеперечисленные препараты снижают АД посредством расширения периферических сосудов, однако механизм их действия, показания к применению, метаболизм, фар-макодинамика и взаимодействие с другими лекарственными средствами различны.
Нитропруссид натрия Механизм действия
Нитропруссид натрия вызывает релаксацию гладких мышц артериол и вен. Механизм действия нит-ропруссида и других нитратов (гидралазина и нитроглицерина) одинаков. Данные лекарственные
средства повышают содержание оксида азота, который активирует гуанилатциклазу. Гуанилатциклаза — фермент, обеспечивающий синтез циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Фосфорили-рование ряда белков, в т. ч. участвующих в регуляции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц, контролирует цГМФ. Оксид азота (NO) — это мощный вазодилата-тор, синтезируемый эндотелиальными клетками (эндотелиальный релаксирующий фактор). Оксид азота играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. Ультракороткая продолжительность действия (период полусуществования < 5 с) позволяет контролировать регионарное кровообращение. Клинические испытания показали, что при ингаляции оксид азота действует как избирательный легочный вазодилататор, благодаря чему его можно использовать в лечении обратимых форм легочной гипертензии. При ингаляции оксид азота повышает перфузию только в вентилируемых участках легких, что улучшает оксигенацию при респираторном дucmpecc-синдроме взрослых (РДСВ), а также в случае однолегочной вентиляции (гл. 24).
Рис. 13-1. Химическая структура гипотензивных средств
ТАБЛИЦА 13-1. Сравнительная фармакология гипотензивных средств
| Нитропруссид | Нитроглицерин | Гидралазин | Триметафан | Аденозин | ||
| Фармакодинамика | ||||||
| ЧСС | ↑↑ | ↑ | ↑↑↑ | ↑ | ↑ | |
| Преднагрузка | ↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓↓ | |||
| Постнагрузка | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | |
| Мозговой кровоток и ВЧД | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ | ||
| Фармакокинетика | ||||||
| Начало действия | 1 мин | 1 мин | 5-10 мин | 3 мин | < 1 мин | |
| Продолжительность действия | 5 мин | 5 мин | 2-4 ч | 10 мин | 1 мин | |
| Метаболизм | кровь, почки | кровь, печень | Печень | кровь? | Кровь | |
| Доза | ||||||
| Струйное введение | 50-100 мкг | 50-100 мкг | 5-20 мг | не используют | 6-12 мг | |
| Инфузия (мкг/кг/мин) | 0,5-10 | 0,5-10 | 0,25-1,5 | 10-100 | 60-120 | |
| Относительная стоимость1 | Низкая | Низкая | Низкая | Средняя | Высокая | |
Примечание. 0 — эффекта нет;
↑ — увеличивает (незначительно, умеренно, выраженно);
↓ — уменьшает (незначительно, умеренно, выраженно). 1 Из расчета на 1 ч инфузии.
Применение
Нитропруссид натрия — мощное и эффективное гипотензивное средство. Обычно его разводят до концентрации 100 мкг/мл и применяют в виде непрерывной длительной в/в инфузии в дозе 0,5-10 мкг/кг/мин. Чрезвычайно быстрое начало (1-2 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают очень точное регулирование АД. Струйное введение нитропруссида в дозе 1-2 мкг/кг значительно уменьшает подъем АД при ларингоскопии и интубации трахеи, однако иногда вызывает преходящую артериальную гипотонию. Опасность передозировки этого препарата требует частого измерения АД неинвазивным способом или, что предпочтительнее, непрерывного мониторинга АД с помощью интраартериального катетера. Для введения нитропруссида используют инфузионный насос. Растворы нитропруссида необходимо хранить в защищенном от света месте.
Метаболизм
При парентеральном введении молекула нитропруссида натрия поступает в эритроцит, где получает электрон от атома железа в составе оксигемо-глобина (Fe2+). Этот неферментативный перенос электрона приводит к образованию нестабильного радикала нитропруссида и метгемоглобина (Fe3+). Молекула нитропруссида спонтанно распадается на пять цианидных ионов (CN-) и активную нит-розо-группу (N=O).
Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываясь с метгемоглобином, образуют циан-метгемоглобин; под воздействием роданазы в печени и почках связываются с тиосульфатом, что приводит к образованию тиоцианата; вступая в соединение с цитохромоксидазой, препятствуют тканевому окислению (рис. 13-2).
Рис. 13-2. Метаболизм нитропруссида натрия (НПН)
Взаимодействие с цитохромоксидазой вызывает острое цианидное отравление, которое характеризуется метаболическим ацидозом, аритмиями и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (из-за неспособности тканей вступать в реакцию с кислородом). Ранний симптом цианидного отравления — тахифилаксия (необходимость в постоянном увеличении дозы нитропруссида для достижения гипотензивного эффекта). Отметим, что тахифилаксия означает остро развившуюся толерантность к препарату после многократных струйных инъекций, в то время как истинная толерантность появляется в процессе более длительного применения. При общей дозе нитропруссида натрия < 0,5 мг/кг/ч цианидное отравление не наблюдается. Лечение цианидного отравления состоит главным образом в ИВЛ с FiO2= 100 % (чтобы насытить ткани кислородом). Из лекарственных препаратов применяют тиосульфат натрия (150 мг/кг в течение 15 мин) или 3 % нитрат натрия (5 мг/кг в течение 5 мин), который окисляет гемоглобин до метгемоглобина; тиосульфат и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижают его количество, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой (рис. 13-2). Проходит клинические испытания гидроксикобаламин, который при соединении с цианидом образует цианко-баламин (витамин B12).
Тиоцианат медленно выводится почками. Накопление больших количеств тиоцианата (например, при почечной недостаточности) вызывает дисфункцию щитовидной железы, мышечную слабость, тошноту, гипоксию и острый токсический психоз. Следует подчеркнуть, что почечная недостаточность не повышает риск острого цианидного отравления. Метгемоглобинемия возникает при введении высоких доз нитропруссида натрия и нитрата натрия; для лечения используют метиленовый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в течение 5 мин), который восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Нитропруссид натрия расширяет как артериолы, так и вены, благодаря чему снижаются и пред-, и постнагрузка на сердце. АД уменьшается в результате снижения ОПСС. В отсутствие кардиологических заболеваний сердечный выброс не изменяется, но при сердечной недостаточности, митральной и аортальной недостаточности вызванное действием препарата снижение постнагрузки может повысить сердечный выброс. По сравнению с гидрала-зином, который уменьшает только постнагрузку на сердце, нитропруссид натрия снижает главным образом преднагрузку, что уменьшает работу сердца и вероятность ишемии миокарда. Однако, помимо полезных эффектов, при снижении АД происходят и неблагоприятные рефлекторные реакции: тахикардия (менее выраженная, чем при использовании гидралазина) и повышение сократимости миокарда. Кроме того, расширяя коронарные артериолы, нитропруссид натрия способен приводить к феномену обкрадывания коронарного кровото-ка (артериолы в ишемизированных областях максимально расширены, и их диаметр уже не может увеличиться, поэтому вазодилататор вызывает только дополнительное расширение артериол в нормальных областях и перераспределение кро-вотока в ущерб участкам с плохой перфузией).
Б. Центральная нервная система. Нитропруссид натрия расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровообращения. Если нет резкого падения АД, мозговой кро-воток не снижается или даже повышается. Повышение внутричерепного объема крови вызывает увеличение внутричерепного давления, особенно при сниженной растяжимости внутричерепной системы (например, при опухолях мозга). Медленная инфузия препарата и гипокапния значительно снижают внутричерепную гипертензию.
В. Система дыхания. При инфузии нитропруссида натрия расширяются и легочные сосуды. Уменьшение давления в легочной артерии может снижать перфузию хорошо вентилируемых альвеол, что увеличивает физиологическое мертвое пространство. Нитропруссид натрия способен подавлять физиологическую вазоконстрикцию легочных сосудов при гипоксии (гипоксическая легочная ва-зоконстрикция). Оба эффекта нарушают венти-ляционно-перфузионные отношения и снижают оксигенацию артериальной крови.
Г. Почки. Нитропруссид натрия, уменьшая артериальное давление, вызывает выброс ренина и катехоламинов в кровоток. Эту реакцию, приводящую к повышению АД после прекращения инфузии препарата, можно блокировать пропраноло-лом или высоким эпидуральным блоком (на уровне T1). Нитропруссид натрия не оказывает значительного влияния на функцию почек даже при умеренном снижении АД и перфузии почек.
