Фентоламин Эффекты и применение

Фентоламин вызывает конкурентную (обратимую) блокаду α-адренорецепторов. Блокада α ₁ -адренорецепторов и прямой миотропный спазмолитический эффект приводят к периферической вазодилатации и снижению АД. Артериальная гипотония обусловливает рефлекторную тахикардию. Блокада α₂-адренорецепторов сердца подавляет механизм отрицательной обратной связи, за счет чего усиливается высвобождение норадрена-лина и дополнительно увеличивается ЧСС. Эти эффекты развиваются через 2 мин после введения препарата и длятся до 15 мин. Степень блокады адренорецепторов, подобно таковой у всех адрено-блокаторов, определяется исходным симпатическим тонусом. Рефлекторная тахикардия и постуральная гипотония ограничивают использование фентоламина лечением артериальной гипертонии, обусловленной α-адренергической стимуляцией (например, при феохромоцитоме, синдроме отмены клонидина).

ТАБЛИЦА 12-3. Взаимодействие адреноблокаторов с различными типами адренорецепторов

Препарат	α₁	α₂	β₁	β₂
Празозин	--
Феноксибензамин	--	-
Фентоламин	--	--
Лабеталол¹	-		--	--
Метопролол			---	-
Эсмолол			---	-
Пропранолол			---	---

Примечание:

0 — эффекта нет;

- — слабая блокада;

-- — умеренная блокада; --- — выраженная блокада. ¹ Лабеталол может проявлять свойства β₂-адреномиметика.

Дозировка и форма выпуска

Фентоламин применяют в/в струйно в дозе 1-5 мг или методом длительной инфузии. Раствор для инфузий должен содержать 10 мг фентоламина в 100 мл 5 % глюкозы (100 мкг/мл). Чтобы избежать некроза при случайном введении α-адреномимети-ка (например, норадреналина) под кожу или в мышцы, участок инфильтрируют 10 мл физиологического раствора, содержащего 5-10 мг фентоламина. Форма выпуска — ампулы по 5 мг фентоламина в виде лиофилизованного порошка.

Лабеталол

Применение

Лабеталол блокирует α₁, β₁- и β₂-адренорецепто-ры. При в/в введении соотношение α-блокады к β-блокаде оценивается как 1: 7. Лабеталол снижает ОПСС и АД. ЧСС и сердечный выброс уменьшаются незначительно или не изменяются. Таким образом, благодаря комбинированной блокаде α- и β-адренорецепторов лабеталол снижает АД без рефлекторной тахикардии. Максимальный эффект наблюдают через 5 мин после в/в инъекции. Сообщалось о таких побочных эффектах, как недостаточность левого желудочка, парадоксальная артериальная гипертония и бронхоспазм.

Дозировка и форма выпуска

Рекомендуемая начальная доза лабеталола — 0,1-0,25 мг/кг, время ее в/в введения — 2 мин. Если желаемый эффект не достигнут, дозу удваивают и вводят каждые 10 мин, пока АД не снизится до необходимого уровня. Также лабеталол можно применять методом медленной инфузии в дозе 2 мг/мин (200 мг препарата разводят в 250 мл 5 % глюкозы; полученный раствор содержит 0,8 мг/мл), однако таковая не рекомендуется из-за длительного последействия (период полусуществования в фазе элиминации составляет более 5 ч). Лабеталол (5 мг/мл) выпускают в многодозных контейнерах емкостью 20 или 40 мл или в готовых к употреблению однодозных шприцах емкостью 4 или 8 мл.

Эсмолол

Эффекты и применение

Эсмолол — это селективный β ₁ -адреноблокатор сверхкороткого действия, снижающий ЧСС и в мень-шей степени АД. Его широко используют для предотвращения тахикардии и подъема АД при симпатической активации, например при интубации, хирургической стимуляции и во время пробуждения после анестезии. Так, эсмолол в дозе 1 мг/кг ослабляет подъем АД и ЧСС при электросудорожной терапии, не влияя на длительность индуцированных судорог. Эсмолол так же эффективно, как пропранолол, снижает частоту сокращений желудочков при мерцании и трепетании предсердий. Хотя эсмолол считают кардиоселективным препаратом, в высоких дозах он блокирует β₂-адреноре-цепторы в гладких мышцах бронхов и сосудов.

Короткая продолжительность действия эсмо-лола обусловлена быстрым перераспределением (период полусуществования в фазе распределения равен 2 мин) и гидролизом под влиянием эстеразы эритроцитов (период полу существования в фазе элиминации равен 9 мин). Неблагоприятные побочные эффекты исчезают через несколько минут после прекращения инфузии. Подобно всем β₁-адре-ноблокаторам, эсмолол противопоказан при синусовой брадикардии, АВ-блокаде 2-3 степени, кардиогенном шоке и тяжелой сердечной недостаточности.

Дозировка и форма выпуска

Для краткосрочного лечения (например, для предотвращения подъема АД и ЧСС при интубации трахеи) эсмолол вводят в дозе 0,2-0,5 мг/кг в/в струйно. Длительное лечение начинают с насыщающей дозы 0,5 мг/кг, вводимой в/в в течение 1 мин, после чего переходят к поддерживающей инфузии в дозе 50 мкг/(кг х мин). Если через 5 мин после начала лечения эффекта нет, насыщающую дозу вводят повторно, а скорость инфузии увеличивают на 50 мкг/(кг х мин). Цикл (насыщающая доза в течение 1 мин, затем поддерживающая инфузия в течение 4 мин) повторяют, каждый раз увеличивая поддерживающую дозу на 50 мкг/(кг х мин), пока не будет достигнут желаемый эффект или максимальная поддерживающая доза не составит 200 мкг/кг/мин. Основная форма выпуска — многодозные контейнеры емкостью 10 мл, содержащие 10 мг препарата в 1 мл. Эсмолол выпускают также в ампулах для длительной инфузии, содержащих 2,5 г препарата в 10 мл; перед применением их разводят до концентрации 10 мг/мл.

Пропранолол(обзидан)

Применение

Пропранолол — это неселективный β-адрено-блокатор. АД снижается посредством нескольких механизмов, включая уменьшение сократимости миокарда, урежение ЧСС и понижение секреции ренина. Снижаются сердечный выброс и потребность миокарда в кислороде. Пропранолол наиболее целесообразно применять при ишемии миокарда, развившейся вследствие артериальной гипертензии и тахикардии. Пропранолол повышает тонус выносящего тракта ЛЖ, что особенно благоприятно при обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии и при аневризме аорты. Пропранолол замедляет атриовентрику-лярную проводимость и стабилизирует мембраны кардиомиоцитов, хотя последний эффект слабо выражен при введении препарата в стандартных дозах. Пропранолол эффективно урежает проведение предсердных импульсов на желудочки при наджелудочковой тахикардии, а в некоторых случаях устраняет рецидивирующую желудочковую тахикардию или фибрилляцию, вызванную ишемией миокарда. Пропранолол устраняет β-адре-нергическую стимуляцию, обусловленную тирео-токсикозом и феохромоцитомой.

Побочные эффекты пропранолола включают бронхоспазм (вследствие блокады β₂-адренорецеп-торов), застойную сердечную недостаточность, брадикардию и АВ-блокаду (вследствие блокады β₁-адренорецепторов). Пропранолол потенцирует депрессию миокарда, причиной которой служат ингаляционные анестетики (например, энфлю-ран). Известно, что кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое в физиологических условиях с избытком компенсируется активацией симпатической нервной системы, но проявляется под действием пропранолола. Сочетание пропранолола с верапамилом (антагонист кальция) потенцирует урежение ЧСС, угнетение сократимости и АВ-проводимости. Через 24-48 ч после резкой отмены пропранолола может возникнуть синдром отмены, представленный артериальной гипертензией, тахикардией и стенокардией. Этот эффект обусловлен увеличением количества β-адренорецепторов. Пропранолол в значительной степени связывается с белками и подвергается метаболизму в печени. Период полусуществования препарата в фазе элиминации значительно длительнее такового у эсмолола и составляет 100 мин.

Дозировка и форма выпуска

Потребность в пропранололе определяется исходным симпатическим тонусом. Пропранолол вводят в/в струйно дробно в нарастающих дозах: первоначальная доза равна 0,5 мг, затем ее увеличивают на 0,5 мг каждые 3-5 мин, пока не достигнут желаемого эффекта. Общая доза редко превышает 0,15 мг/кг. Форма выпуска — ампулы по 1 мл, содержащие 1 мг препарата.

Случай из практики: феохромоцитома

У 45-летнего мужчины в анамнезе пароксизмаль-ные приступы, проявляющиеся головной болью, артериальной гипертензией, проливными потами и сердцебиением. Планируется удаление абдоминальной феохромоцитомы.

Что такое феохромоцитома?

Феохромоцитома — это сосудистая опухоль из хромаффинной ткани (чаще всего таковой является хромаффинная ткань надпочечников), которая вырабатывает и выделяет в кровоток норадрена-лин и адреналин. Диагностика и лечение феохромоцитомы определяются патологически высоким уровнем эндогенных катехоламинов в циркулирующей крови.

Каковы лабораторные диагностические показатели при феохромоцитоме?

Через почки выделяется ванилинминдальная кислота (конечный продукт метаболизма катехоламинов), в моче нередко повышен уровень адреналина и норадреналина. Увеличение концентрации норметанефрина и метанефрина (рис. 12-3) в моче позволяет с высокой точностью верифицировать диагноз. Не исключено увеличение общей концентрации катехоламинов плазмы. Локализацию опухоли выявляют с помощью MPT, KT, УЗИ или сцинтиграфии.

Какие патофизиологические сдвиги возникают при постоянном увеличении концентрации норадреналина и адреналина?

При стимуляции α₁-адренорецепторов возрастают ОПСС и АД. Артериальная гипертония может вызвать уменьшение объема циркулирующей крови (вследствие роста гематокрита), почечную недостаточность, кровоизлияние в мозг. Высокое ОПСС увеличивает работу сердца, что повышает риск возникновения ишемии миокарда, гипертрофии левого желудочка и застойной сердечной не-достаточности. Если высокие концентрации адре-налина и норадреналина сохраняются длительно, развивается катехоламиновая кардиомиопатия. При стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза происходит уменьшение секреции инсулина, что приводит к гипергликемии. Стимуляция β₁-адре-норецепторов повышает автоматизм сердечной мышцы и провоцирует появление эктопических импульсов из желудочков.

Какие адреноблокаторы позволяют устранить эффекты, обусловленные гиперсекрецией норадреналина и адреналина?

Феноксибензамин, α₁-адреноблокатор (табл. 12-3), эффективно избавляет от вазоконстрикции, что обеспечивает снижение АД и увеличение ОЦК (вследствие снижения гематокрита). Феноксибензамин часто устраняет нарушение толерантности к глюкозе. Феноксибензамин можно назначать внутрь, его действие гораздо длительнее, чем таковое у фентоламина — другого α₁-адреноблокатора. С учетом вышеперечисленного, феноксибензамин часто назначают перед операцией для устранения симптомов, обусловленных феохромоцитомой.

Фентоламин вводят в/в во время операции для предупреждения эпизодов подъема АД. Действие фентоламина (по сравнению с таковым у других гипотензивных препаратов [гл. 13]), развивается медленнее и длится дольше, поэтому при его применении часто возникает тахифилаксия.

Блокада β₁-адренорецепторов, например с помощью пропранолола, показана при тахикардии и желудочковой аритмии.

Почему необходимо блокировать α ₁ -адренорецепторы (например, феноксибензамином) перед введением β-адреноблокаторов?

Если вначале ввести β-адреноблокаторы, то адреналин и норадреналин будут стимулировать только α-адренорецепторы, что приведет к резкому повышению ОПСС и АД. Использование лабеталола при феохромоцитоме иногда вызывало парадоксальную артериальную гипертензию, потому что опосредованная β₂-peцeптopaми вазодилатация не компенсирует α₁-вазоконстрикции (табл. 12-3). Кроме того, миокард не способен справляться с возросшей нагрузкой в отсутствие β₁-адренерги-ческой стимуляции.

Какие препараты не следует применять во время анестезии у больного с феохромоцитомой?

Обусловленные сукцинилхолином фасцикуля-ции мышц брюшной стенки повышают внутри-брюшное давление, что способствует выбросу ка-техоламинов из опухоли. Кетамин является симпатомиметиком и может потенцировать эффекты адреномиметиков. Галотан увеличивает чувствительность миокарда к аритмогенным эффектам адреналина. Препараты с ваголитическим эффектом (например, холиноблокаторы, панку-роний, галламин) ослабляют парасимпатические влияния, что приводит к нежелательному дисбалансу в вегетативной нервной системе. Гистамин провоцирует выброс катехоламинов из опухоли, поэтому нежелательно применять препараты, облегчающие его высвобождение из тучных клеток (например, тубокурарин, атракурий, сульфат морфина, меперидин). Целесообразно использовать такие миорелаксанты, как векуроний, рокуроний и пипекуроний. Хотя дроперидол принадлежит к α-адреноблокаторам, при феохромоцитоме (в отдельных случаях) он вызывает гипертонический криз.

Устраняет ли эпидуральная или спинномозговая анестезия гиперактивность симпатической нервной системы?

Эпидуральная и спинномозговая анестезия блокируют проведение импульса по чувствительным (афферентным) и симпатическим (эфферентным) нервам в зоне операции. Но катехоламины, выделяющиеся из опухоли при хирургических манипуляциях, взаимодействуют с адренорецепторами во всем организме и активируют их. Следовательно, регионарная анестезия не позволяет устранить симпатическую гиперактивность, обусловленную феохромоцитомой. (Дальнейшее обсуждение вопроса см. в гл. 36.)

Избранная литература

Chernow В. Critical Care Pharmacotherapy. Williams and Wilkins, 1995.

Maze M., Tranquilli W. Alpha-2 adrenoreceptor agonists: Defining the role in clinical anesthesia. Anesthesiology, 1991; 74: 581. Обзор по α₂-адре-ноблокаторам — препаратам, способным многосторонне влиять на организм при анестезии.

Merin R. G. New drugs: Beta-adrenergic blockers. Semin. Anesth., 7: 75, 1988.

Merin R. G. Pharmacology of the autonomic nervous system. Chapter 16. In: Miller R. D. (ed.). Anesthesia, 4th ed. Churchill Livingstone, 1994. Анатомия, физиология и фармакология.

Runcimann W. В. Adrenoreceptor agonists. Chapter 9. In: Feldman S. Α., Scurr C. F., Paton W. (eds). Drugs in Anesthesia: Mechanisms of Actions. Arnold, 1987.

8-71

Runcimann W. B. Adrenoreceptor antagonists. Chapter 10. In: Feldman S. A., Scurr C. F., Paton W. (eds). Drugs in Anesthesia: Mechanisms of Actions. Arnold, 1987. В двух последних главах детально описаны механизмы действия и эффекты адреномиметиков и адреноблокаторов.

Schwinn D. A. Cardiac pharmacology. Chapter 2. In: Estafanous F. G., Barash P. G., Reves J. G. (eds). Cardiac Anesthesia: Principles and Clinical Practice. J. B. Lippincott, 1994. Краткая дискуссия, посвященная адренорецепторам, влияющим

на кровообращение препаратам и их применению при острых и хронических состояниях.

Stoelting R. К. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. J. B. Lippincott, 1991, Содержит ряд глав, имеющих отношение к фармакологии препаратов, влияющих на адре-нергические синапсы: Chapter 12 (Sympatho-mimetics); Chapter 14 (Alpha- and beta-adre-nergic receptor antagonists); Chapter 15 (Antihypertensive drugs); and Chapter 42 (Physiology of the autonomic nervous system).