Физиология адренорецепторов

Эффекты, обусловленные эпинефрином (принятый в России синоним — адреналин), называются адренер-гическими, а ацетилхолином — холинергическими. В настоящее время известно, что нейротрансмит-тером, опосредующим подавляющее большинство эффектов симпатической нервной системы, является норэпинефрин (принятый в России синоним — норад-реналин). Норадреналин высвобождается в оконча­ниях всех постганглионарных симпатических воло­кон, воздействуя на эффекторные клетки (рис. 12-1). Исключение составляют эккринные потовые железы и некоторые кровеносные сосуды. В отличие от норадреналина ацетилхолин высвобождается в окончаниях всех преганглионарных и парасимпа­тических постганглионарных волокон (см. гл. 10).

Норадреналин синтезируется и накапливается в пузырьках в цитоплазме постганглионарных симпатических волокон (рис. 12-2). Норадреналин высвобождается из нервных окончаний в процессе экзоцитоза. Действие норадреналина прекращает­ся в результате захвата и повторного депонирова­ния окончаниями постганглионарных симпатичес­ких волокон (ингибируется трициклическими антидепрессантами); диффузии из рецепторных мест связывания; метаболизма с участием моно-аминоксидазы (угнетается ингибиторами моно-аминоксидазы) и катехол-О-метилтрансферазы (рис. 12-3). Длительная адренергическая актива­ция ведет к десенситизации адренорецепторов и угнетает их реакцию на стимуляцию.

Адренергические рецепторы делят на две глав­ные группы — альфа (α) и бета (β). Каждую из групп подразделяют по меньшей мере на две под­группы: α₁ и α₂, β₁ и β₂.

α₁ –Адренорецепторы

α₁-Адренорецепторы представляют собой постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхов, радужной оболочки глаз, кровеносных сосудов, матки, кишечника и органов мочеполовой системы. Активация α₁-адренорецепто-ров увеличивает концентрацию ионов кальция внут­ри клетки, что приводит к сокращению мышц. Аго-нисты α₁-адренорецепторов вызывают мидриаз (за счет сокращения радиальной мышцы радужной обо­лочки), сужение бронхов, сужение кровеносных со­судов, сокращение матки, сокращение сфинктеров желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Кро­ме того, активация α₁-адренорецепторов подавляет секрецию инсулина и стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Некоторое количество α₁-адреноре­цепторов находится в миокарде, при их стимуляции сила сердечных сокращений слегка увеличивается, а частота — уменьшается. Несмотря на многообразие эффектов, наиболее важный результат стимуляции α₁-адренорецепторов — это сужение кровеносных со­судов, приводящее к повышению ОПСС и АД.

α₂-Адренорецепторы

В отличие от α₁-адренорецепторов α₂-адрено-рецепторы располагаются в основном пресинапти-чески, на нервных окончаниях. Активация α₂-адренорецепторов угнетает активность адени-латциклазы, что в свою очередь подавляет поступ­ление ионов кальция в нервные окончания. Сниже­ние концентрации кальция нарушает механизм экзоцитоза, за счет чего происходит ингибирование выделения норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, агонисты α₂-адренорецепторов по механизму отрицательной обратной связи подавля­ют высвобождение норадреналина из нейронов. По­мимо этого, в гладкомышечных клетках сосудов на­ходятся постсинаптические α₂-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает вазоконстрикцию. Чрезвычайно важно, что стимуляция постсинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС оказывает седа-тивный эффект и подавляет симпатическую им-пулъсацию, что снижает ОПСС и АД.

β₁ – Адренорецепторы

β₁-Адренорецепторы расположены постсинапти-чески, в подавляющем большинстве сосредоточе­ны в сердце. Их стимуляция приводит к актива­ции аденилатциклазы, что обеспечивает синтез цАМФ из АТФ и инициирует каскад фосфори-лирования киназы. Конечный эффект агонистов β₁-адренорецепторов — увеличение силы и часто­ты сердечных сокращений, облегчение проводи­мости.

β₂-Адренорецепторы

β₂-Адренорецепторы — это главным образом постси-наптические адренорецепторы, расположенные в гладкомышечных и железистых клетках.

Рис. 12-1. Симпатическая нервная система. Иннервация органов, типы рецепторов, их распределение и эффекты при стимуляции. В отличие от краниосакральной локализации парасимпатической нервной системы (рис. 10-2), сим­патический ствол связан с торакоабдоминальным отделом спинного мозга (T₁-L₃). Другим анатомическим отличием симпатической системы является большее расстояние от вегетативных узлов до висцеральных структур

Стимуля­ция β₂-адренорецепторов — так же как и β₁-адреноре-цепторов — приводит к активации аденилатциклазы. Но несмотря на это сходство агонисты β₂-адреноре-цепторов вызывают совсем другие эффекты — брон-ходилатацию, вазодилатацию, расслабление матки (токолитическое действие), мочевого пузыря и ки­шечника. Происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза, увеличивается секреция инсулина. Агонисты β₂-адренорецепторов активируют натрий-калиевый насос, который перемещает ионы калия внутрь клетки, что может способствовать возникно­вению гипокалиемии и аритмий.

Адреномиметики

Адреномиметики неодинаковы по специфичности (селективности) воздействия на α- и β-адреноре-цепторы (табл. 12-1). Неизбирательность действия затрудняет предсказуемость клинического эффек­та. Например, адреналин стимулирует α₁-, α₂-, β₁- и β₂-адренорецепторы, поэтому его влияние на АД определяется балансом между вазоконстрикцией (опосредованной через α₁), вазодилатацией (опо­средованной через α₂ и β₂) и повышенной сократи­мостью миокарда (опосредованной через β₁). Более того, соотношение этих эффектов зависит еще и от дозы адреналина.

Рис. 12-2. Биосинтез норадреналина. Гидроксилирование тирозина, в ходе которого образуется ДОФА (диоксифенил-аланин) — ключевая реакция, определяющая скорость синтеза катехоламинов. Дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки. В мозговом веществе надпочечников из норадреналина образуется адреналин

Выделяют адреномиметики прямого и непря­мого действия. Адреномиметики прямого дей­ствия связываются с адренорецепторами, в то время как адреномиметики непрямого действия усиливают высвобождение норадреналина или уг­нетают его обратный захват. Различия между эф­фектами препаратов прямого и непрямого дей­ствия становятся особенно выраженными, если запасы эндогенного норадреналина изменены, на­пример при воздействии некоторых гипотензив-ных препаратов или ингибиторов МАО. У таких больных интраоперационную гипотонию следует лечить только адреномиметиками прямого дей­ствия, потому что реакция на адреномиметики не­прямого действия может быть извращена.

Кроме того, адреномиметики неодинаковы и по химической структуре. Препараты, содержащие 3,4-дигидроксибензол, относят к катехоламинам. Продолжительность действия катехоламинов неве­лика, поскольку они быстро расщепляются под вли­янием моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. Следовательно, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают прессорный эффект катехоламинов. В организме вырабатываются такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин. При изменении структу­ры боковых цепей природных катехоламинов полу­чают синтетические катехоламины (например, изопротеренол, добутамин), которые взаимодей­ствуют с адренорецепторами более избирательно.

Ниже описаны адреномиметики, наиболее час­то используемые в анестезиологии. Необходимо подчеркнуть, что длительную инфузию для одних препаратов рассчитывают в мкг/(кг х мин), в то время как для других — в мкг/мин. Чувствитель­ность к адреномиметикам широко варьируется, в связи с чем рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер; на практике их подби­рают в зависимости от эффекта.

Фенилэфрин (мезатон)

Эффекты и применение

Фенилэфрин — некатехоламиновый адреномиме-тик прямого действия, стимулирующий главным образом α₁-адренорецепторы (а в высоких дозах также α₂- и β-адренорецепторы). Главный эффект — периферическая вазоконстрикция, сопровожда­ющаяся повышением ОПСС и АД. Рефлекторная брадикардия иногда приводит к снижению сердечного выброса. Коронарный кровоток увеличи­вается, потому что прямые сосудосуживающие влияния фенилэфрина на артерии сердца нивели­руются вазодилатацией, обусловленной высво­бождением метаболитов и повышением коро­нарного перфузионного давления. Почечный кровоток снижается (табл. 12-2).

Рис. 12-3. Этапы метаболизма норадреналина и адреналина. Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфе-раза (KOMT) расщепляют эти катехоламины до конечного продукта — ванилинминдальной кислоты

ТАБЛИЦА 12-1. Взаимодействие адреномиметиков с различными типами адренорецепторов

Препарат	α1	α 2	β1	β2	ДA1
Метоксамин	+++	+	о	о	О
Фенилэфрин	+++	+	+	о	о
Метараминол1	+++	?	++	о	о
Метилдопа	+	+++	о	о	о
Клонидин	+	+++	о	о	о
Адреналин2	++	++	+++	++	о
Эфедрин1	++	?	++	+	О
Норадреналин2	+ +	++	++	О	О
Дофамин2	+ +	++	++	+	+++
Допексамин	О	О	+	+++	++
Мефентермин1	+	?	++	+	О
Изопротеренол	О	О	+++	+++	О
Добутамин	о/+	О	+++	+	О
Тербуталин	О	О	+	+++	О

Примечание:

О — эффект отсутствует;

+ — слабая стимуляция;

++ — умеренная стимуляция; +++ — сильная стимуляция;

? — данных нет;

ДА₁ — дофаминергические рецепторы. ¹0сновной механизм действия метараминола, эфедрина и мефентермина — непрямая стимуляция. ² Только высокие дозы адреналина, норадреналина и дофами-на вызывают выраженную стимуляцию α₁ -адренорецепторов.

Дозировка и форма выпуска

Внутривенное струйное введение 50-100 мкг фенилэфрина (0,5-1 мкг/кг) быстро устраняет ар­териальную гипотонию, обусловленную перифе­рической вазодилатацией (например, при спинно­мозговой анестезии). Непрерывная инфузия в дозе 0,25-1 мкг/кг/мин позволяет длительно поддер­живать артериальное давление, правда, ценой сни­жения почечного кровотока. Форма выпуска — ам­пулы с 1 % раствором (10 мг/мл). Перед введением раствор разводят в 100 раз — 1 мл раствора должен содержать 100 мкг фенилэфрина.