У больных с иммунодефицитом полностью безопасны инактивированные вакцины, хотя они могут и не давать желаемого иммунного ответа. Поэтому вполне обоснованно определение титров антител у этих больных - по завершении серии прививок и «до-
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
атаку» при сниженном ответе. Живые вакцины в принципе противопоказаны, хотя ВИЧ-инфицнрованным их вводят (Табл. 4.6.).
Первичные ИДС
Повышенный риск осложнений доказан в отношении живых вакцин:
• вакцино-ассоциированный полиомиелит (ВАЛ) при применении ОПВ;
• энцефалит в ответ на ЖКВ у лиц с а- и гипогаммаглобулинемией;
• генерализованный БЦЖ-ит. БЦЖ-остеит у детей с комбинированными формами иммунодефицита и хронической гранулематозной болезнью;
• БЦЖ-остеит и. возможно, часть лимфаденитов у детей с дефектами в системе интерферона-у/интерлейкин 12.
БЦЖ не вводят новорожденным, в семье которых есть дети с любыми признаками НДС. или дети, погибшие от нерасшифрованной патологии.
Для зашиты детей с первичными ИДС от кори в случае контакта с больными используют иммуноглобулин человека (эти дети обычно получают заместительную терапию иммуноглобулином, который защищает их от заражения).
Детей с первичными ИДС вакцинируют всеми инактивированными вакцинами, в т. ч. на фоне заместительной терапии Иг. Частота побочных реакций у них не выше, чем в популяции. Поскольку многие из них дают сниженный иммунный ответ, желательно определение титров антител по окончании первичной серии и введение дополнительных доз при необходимости. Ответ на дифтерийный и столбнячный анатоксины полно-стью отсутствует у детей с гипер-lgE синдромом и синдромами дефицита антител.
Гриппозные вакцины (сплит- или субъединичные) показаны всем детям с первичными ИДС, начиная с возраста 6 мес; вводят 2 дозы вакцины с интервалом 4 нед.
Большинство детей с гипогаммаглобулинемией (дефицит В-лимфоцитов) хорошо переносят прививки от кори и паротита, будучи привиты до постановки диагноза ИДС. Тем не менее. ЖКВ, ЖИВ. корь-паротит-краснуха и другие живые вакцины им не вводят, тем более, что они получают обычно заместительную терапию ВВИГ.
Детям с изолированным гуморальным дефицитом IgA и дефицитом субкласеов Иг без выраженных клинических проявлений ИДС (частые ОРЗ не в счет), прививки живым вакцинами возможны.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия. Этот так называемый «поздний иммунологический старт» обычно проходит к 2-4 годам, таких детей можно прививать инактивированными вакцинами, а после нормализации уровня иммуноглобулинов вакцинировать от кори, краснухи и паротита. БЦЖ эти дети переносят обычно.
Клеточные формы ИДС (тяжелая комбинированная недостаточность, синдромы ДиДжорджи, Висскота-Олддриджа, атаксии-телеангиоэктазии) являются абсолютным противопоказанием к введению живых вакцин.
Дефицит компонентов комплемента не является противопоказанием к введению любых вакцин [21]. Более того, дети, по крайней мере, с дефицитом концевых компонентов (С5-С9), пропердина и фактора В должны прививаться вакцинами от капсульньгх возбудителей (Хиб, пневмо-и менингококковой).
Хроническая гранулематодзная болезнь, дефекты адгезии нейтрофилов и дефицит миелонероксидазы - противопоказание к введению БЦЖ» других живых бактериальных вакцин. Инактивированные вакцины, а. возможно, и живые вирусные вакцины не противопоказаны [21].
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
Ассоциированный с болезнями иммунодефицит и иммуносупрессия
Иммунный ответ подавляется при лейкозах, лимфогранулематозе и других лимфомах, в несколько меньшей степени при ряде солидных опухолей. Подавление иммунитета усиливает иммуносупрессия, которую вызывают многие препараты, используемыедля лечения этой категории оольных: ци-тостатики. антиметаболиты, кортикостероиды, а также моноклональные антитела к ФНО-а, (адалимумаб. инфликсимаб. этанерцепт), другим Т-клеточным цитоки-нам, а также к В-клеткам (ритуксимаб). Еще большую иммуносупрессию вызывает рентгеновское и гамма-облучение.
Иммуносупрессия приводит к утрате специфических антител к тем инфекциям, против которых они были ранее вакцинированы, и предрасполагает к тяжелому течению инфекционных заболеваний, часто являющихся причиной летальности вышедших в ремиссию детей. Как показано в Табл. 4.7, составленной нами по данным разных источников, особенно сильно подавляется иммунитет к вирусным инфекциям, причем, как показывают данные СМ. Харит с соавт.. подавление выражено в большей степени у детей, не получивших возрастную ревакцинацию. Есть также данные о более выраженной утрате антител при проведении иммуносупрессии в раннем возрасте [93].
Все это является основанием для поиска методов вакцинации таких больных. Хотя введение убитых вакцин в остром и близком к нему периодах не противопоказано, иммунный ответ бывает часто снижен:
Ø На дифтерийный и столбнячный анатоксина ответ хороший (на бустерную дозу), хуже на первичную серию.
Ø Хиб-вакшша вызывает обычно хороший ответ.
Ø Ответ на гриппозные вакцины не снижается, но в дошкольном возрасте для достижения достаточного уровня антител требуется 2 дозы [91).
Ø На гепатитную В вакцину в остром периоде иммунный ответ слабый, но после введения 3 доз по схеме 0-1-6 мес. достигается хороший уровень зашиты, даже при низком уровне антител.
Иммуносупрессия является противопоказанием для введения живых вакцин, однако и в периоде после ее окончания вакцинация может быть неэффективной и небезопасной. Считается, что живые вакцины безопасно вводить через 3-6 месяцев по окончании терапии (при числе лимфоцитов более 1000 в 1 мкл), однако, оптимальный иммунный ответ восстанавливается через 12 мес.
Поскольку иммуносупрессия снижает уровни антител (Табл. 4.7). по выходе в ремиссию онко-гематологическим больным показана вакцинация (или ревакцинация) календарными вакцинами в зависимости от прививочного анамнеза (против дифтерии и столбняка, полиомиелита, кори, паротита и краснухи даже после 1 или 2 прививок), гепатита В, гриппа. В качестве дополнительных, в первую очередь, следует рассмот-
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
реть прививку от ветряной оспы (см. ниже). Хорошей практикой явилось бы определение степени защищенности от управляемых инфекций у всех вышедших в ремиссию больных, получавших иммуносупрессию.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и солидные опухоли. Дети, перенесшие ОЛЛ и не получавшие ревакцинацию, утрачивают коревые антитела в 63,4% случаев, ревакшшированные перед заболеванием - в 12.5%. Столь же часто эти дети теряли антитела к паротиту (100% получивших лучевую терапию), однако, дифтерийные антитела в защитном титре сохранили % больных [94]. Дети, перенесшие солидные опухоли, утратили иммунитет к кори в 50%.
Ревакцинация против кори больных ОЛЛ и солидными опухолями, не имевших защитного уровня антител (получивших ранее 1 или 2 дозы коревой вакцины) в сроки 12 мес. и более после окончания иммуносупрессии протекала гладко и привела к адекватному, хотя и несколько замедленному нарастанию титров антител. Такие же результаты получены зарубежными авторами в отношении вакцинации MMR [94, 95].
Табл. 4.8. Схема вакцинации больных с онко-гематологическими заболеваниями [95]
Дтя больных ОЛЛ ветряная оспа сопряжена с высоким риском тяжелого течения и неблагоприятного исхода. Надежнее защита достигается вакцинацией, рекомендованной ВОЗ и широко проводимой в мире. Однократная вакцинация 437 детей с ОЛЛ (из них 372 на фоне поддерживающей терапии) предотвратила заболевание у 86% больных; из 36 случаев ветряной оспы на протяжении 9 лет лишь 1 случай был оценен как-тяжелый, у остальных инфекция протекает легко [96]. У детей с ОЛЛ, болевших ранее ветряной оспой, вакцинация, действуя как бустер, снижает частоту обострений опоясывающего лишая.
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
Современный протокол вакцинации больных ОЛЛ вакциной Варилрикс предусматривает состояние ремиссии не менее 1 года с числом лимфошггов >1 200 в 1 мкл и тромбоцитов >100 000 в 1 мкл.; вводят 2 дозы с интервалом 3 мес, причем на 1 неделю до и 1 неделю после введения вакцины прекращают всякую химиотерапию. При такой методику 85% привитых имели антитела после 1 -й дозы и 75% серонегативных - после 2-й дозы. В США до внедрения массовой вакцинации применялся сходный исследовательский протокол, но с числом лимфоцитов >700 в 1 мкл, а в Японии (вакцина Ока-вакс) - >500 в I мкл. Использование указанного протокола у детей с солидными опухолями, дает сходные результаты.
В Табл.4.8 приведена схема вакцинации и ревакцинации детей с онко-гематологическими заболеваниями. Несмотря на большую, чем для живых вакцин, сохранность антител к дифтерии, столбняку, коклюшу и полиомиелиту после химиотерапии, большинство авторов отмечает целесообразность введения им бустер дозы АаКДС и ИПВ. Хиб-вакцина вызывает хороший иммунный ответ уже вскоре после окончания химиотерапии, введение 1 дозы дает стойкий эффект. Большого опыта с применением пневмококковых вакцин нет, однако имеющиеся сведения показывают эффективность и безопасность введения как ППВ23, так и ПКВ7.
У онкологических больных высок риск гепатита В в связи с повторными гемо-трансфузиями. Защиту этих больных от заражения гепатитом В в остром периоде осуществляют путем введения специфического иммуноглобулина, тогда же следует начинать активную иммунизацию, которая защищает больного в дальнейшем. Показано, что вакцинации против гепатита А (2 дозы с интервалом 6 мес), в т.ч. одновременная с гепатитом В, дает отличный эффект. Эти прививки переносятся хорошо.
Иммунные дефекты, вызывающие повышенную восприимчивость к инфекции капсульными возбудителями (пневмококком, Н. influenzae типа Ь. менингококком). К ним относятся больные лимфогранулематозом, которых следует зашнтить от этих инфекций. Наилучшие результаты достигаются при вакцинации пневмококковой, менингококковой А и С и Л«б-вакцинами за 2 нед. до начала иммуносупрессивной терапии; не привитых в эти сроки следует вакцинировать через 3 мес. и более после его окончания.
У больных с врожденной аспленией или удаленной селезенкой (дефект образования IgM-антител) резко повышен риск пневмонии (заболеваемость 226 на 100 000 больных, ОР 20,5), который сохраняется десятилетиями после удаления селезенки. При серповидноклеточной анемии (функциональная асплення) в возрасте до 5 лет частота пневмококковой инфекции (6,9 на 100 человеко-лет) в 30-100 раз выше показателей заболеваемости всего населения. Этих детей следует также прививать от всех капсульных инфекций - в случае спленэктомии - лучше за 2-3 недели до ее проведения.
Эта же тактика используется у детей с нейтропеиней. имеющих повышенный риск бактериемической инфекции капсульными микроорганизмами.
Реципиенты трансплантатов
Реципиенты трансплантатов солидных органов должны получить все полагающиеся вакцины (АКДС, ИПВ, ВГВ, Хиб, вирусные вакцины), предпочтительно до проведения трансплантации, когда они более иммуногенны. Живые вирусные вакцины лучше вводить не позднее, чем за 1 мес. до операции, инактивированные вакцины - за 2-4 недели и ранее. Ожидающих трансплантацию печени необходимо привить также от гепатита А.
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
После трансплантации иммунный ответ восстанавливается в течение 6-12 мес, однако при необходимости инактивированные вакцины вводят через >12 мес, а живые - через >24 мес. после трансплантации. Однако гриппозную вакцину можно вводить через 6 мес.
Сложнее обстоит дело с вакцинацией реципиентов трансплантатов костного мозга и стволовых клеток, эффективность и безопасность прививок зависит от вида трансплантации, вакцинального статуса донора, длительности и интенсивности иммуносупрес-сии, наличия реакции «трансплантат против хозяина». Наиболее изучен ответ на столбнячный и дифтерийный анатоксины. Иммунная память клеток донора сохраняется какое-то время у реципиента, однако она со временем теряется. В отношении этих антигенов она может быть усилена вакцинацией донора непосредственно до взятия клеток и реципиента сразу (в течение 4-5 недель) после трансплантации. Эти антитела могут защитить больного в течение какого-то периода, однако в дальнейшем, по мнению большинства, он должен получить полный курс иммунизации.
Убитыми вакцинами (кроме коклюшной) реципиентов прививают не менее чем через 12 мес. после трансплантации (схемы 12-14-24 мес, 12-24 мес. - для Хиб -вакцины). Живые вакцины (MMR), вводят, чаще всего, через 2 года двукратно (интервал 1 мес.) при отсутствии признаков реакции «трансплантат против хозяина». От ветряной оспы прививают индивидуально - не ранее 2 лет после трансплантации при отсутствии признаков иммунодефицита.
Кортикостероидная терапия
Кортикостероиды используют при широком круге болезней, поэтому соблюдение правил вакцинации имеет большое значение.
Иммуносупрессивное действие стероидов особенно выражено при применении высоких доз (преднизолон >2 мг/кг/сут или >20 мг/сут для ребенка весом > 10 кг) в течение более 14 дней. Таким детям убитые вакцины возможно вводить по выздоровлении, но живые вакцины вводят не ранее, чем через 1 месяц от окончания лечения. Живые и инактивированные вакцины вводятся по окончании лечения лицам, получающим стероидные препараты в виде кратковременных курсов (до 1 недели) в любых дозах или курсами до 2 недель в низких или средних (до 1 мг/кг/сут преднизолона) дозах.
Эти ограничения не применяют к ситуациям, когда стероидные препараты применяют:
=> длительно в поддерживающих дозах (например, 10 мг преднизолона через день);
=> как заместительную терапию в низких (физиологических) дозах;
=> местно - накожно в виде мазей;
=> в виде аэрозольных ингаляций (дозированных или через небулайзер);
=> в виде глазных капель и носовых спреев; => в виде внутрисуставных инсталляций.
К сожалению, перечисленные выше ситуации нередко являются поводом для необоснованного отвода от прививок.
ВИЧ-инфекция
Основным путем инфицирования детей ВИЧ является перинатальный, однако при современной терапии ВИЧ-инфицированных беременных инфицируется не более 5-10% новорожденных. Поскольку новорожденные, вне зависимости от того, инфицированы они или нет. имеют в крови материнские антитела к ВИЧ, которые могут сохраняться в течение 18 месяцев, диагноз ВИЧ-инфекции до этого возраста выставляется на
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
основании выявления в крови вируса или его антигена р24. Таким образом, лети ВИЧ-инфицированной матери для проводящего вакцинацию представляют собой гетерогенную группу, что ставит ряд существенных проблем. В частности, это безопасность и эффективность разных вакцин у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (по МКБ В23). а также эффективность вакцинации не зараженных ВИЧ детей (по МКБ R75). развитие иммунной системы которых, хотя бы теоретически, могло пострадать в организме ВИЧ-инфицированной матери.
Табл. 4.10. Иммунологические категории ВИЧ-инфекции у детей [21]
При проведении вакцинации детей с доказанной ВИЧ-инфекцией учитывают их клинико-имунологические категории согласно Табл. 4.9 и 4.10: N1, N2, N3, Al, A2, АЗ...С1, С2, СЗ; при не подтвержденном лабораторно ВИЧ-статусе ребенка используют букву Е перед классификацией (например. ЕА2 или ЕВ1 и т.д.).
В Национальном Календаре прописана методика прививок ВИЧ-инфицированных детей, однако опущено указание о клинико-иммунологических категориях, позволяющих провести прививки живыми вакцинами, а также упоминание о БЦЖ для этих детей - очевидно, эта вакцина не вводится ВИЧ-инфицированным (см. ниже), однако, не прописано, как прививать БЦЖ не инфицированным ВИЧ детям от ВИЧ+ матерей.
Что касается не инфицированных ВИЧ детей ВИЧ+ матерей, то их иммунный статус, хотя и может отклоняться вследствие влияния болезни матери, к 3 месяцам восстанавливается полностью, так что дети вполне адекватно реагируют на прививки. [97].
143 бет
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
Иммунизация убитыми вакцинами. Все инактивированные вакцины (в т.ч. анатоксины), рекомбинантные вакцины вводятся детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями, в том числе ВИЧ-инфицированным детям, вне зависимости от стадии заболевания и числа CD4+ лимфоцитов. В обеих группах детей они безопасны, число побочных явлений не отличается от такового у здоровых. Иммунный ответ на ИПВ, дифтерийный и, особенно, столбнячный анатоксины у ВИЧ+ детей мало отличаются от таковых у детей, не инфицированных ВИЧ матерей [98). Иммунный ответ на ВГВ у них может быть снижен: даже в дозе 20 мкг по схеме 0-1-6 вакцинация не дала зашитных уровней антител у 22% детей, что является обоснованием для шшунологического контроля..
Таким образом,. АКДС, ИПВ и ВГВ должны вводиться всем детям ВИЧ-инфицированных матерей в календарные сроки вне зависимости иммунологической классификации.
Помимо календарных прививок настоятельно рекомендуется проведение активной профилактики Хиб - и пневмококковой инфекции (с 2 мес), а также гриппа. Ответ на вакцину Акт-Хиб у всех детей инфицированных ВИЧ матерей не отличался от такового у здоровых.
Поскольку ВИЧ-инфекция представляет собой высокий риск по инвазивной пневмококковой инфекции, вакцинация детей ВИЧ+ матерей (Превенар по обычной схеме) является приоритетной. Вакцинация более чем в 2 раза снижает риск пневмококковой инфекции. Этих детей, не привитых в первом полугодии, следует прививать во втором полугодии (схема 2+1), на 2-м году (2 дозы) или в возрасте 2-6 лет (1 доза).
У не привитых ВИЧ-инфицированных детей антитела к пневмококковым полисахаридам часто повышены (за счет большей заболеваемости), после введения Пневмо23 их титр повысился у 81% детей, хотя и в меньшей степени, чем в друтих группах (у неин-фицироваяных - 91%) [98]. Таких детей целесообразно премировать Превенаром, а затем вводить Пневмо23. Пневмо23 целесообразно вводить и детям, вакцинарованным Превенар (см. раздел Пневмококковая инфекция).
В ответ на гриппозную вакцину инфицированные ВИЧ дети вырабатывают антитела столь же часто, как и их неинфицированные сверстники, хотя уровни антител у них несколько ниже; эти прививки для них обязательны.
Иммунизация живыми вакцинами. Живые вакцины - коревая, краснушная и паротитная - вводятся детям с установленным диагнозом «ВИЧ-инфекция» после иммунологического обследования для исключения ИДС. При отсутствии ИДС живые вакцины вводятся в соответствии с Календарем. При наличии ИДС введение живых вакцин противопоказано. Критерием отсутствия ИДС. помимо клинических данных (категории N, А. В), у детей 1-8 лет является иммунологические категории 1 и 2: численность CD4+. составляющая >15% от общего числа лимфоцитов. Ранее использовали критерий численности CD4+ >25% от числа лимфоцитов, но оказалось, что дети с цифрами между 15 и 25% адекватно реагируют на вакцинацию. Для лиц старше 8 лет критерием является наличие >200 CD4+ лимфоцитов в I мкл. Через 6 месяцев после первичного введения живых вакцин осуществляют оценку уровня специфических антител и при их отсутствии вводят повторную дозу вакцины с предварительным лабораторным контролем иммунного статуса.
Безопасность вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита у ВИЧ-инфицированных была подтверждена отсутствием серьезных побочных реакций. Однако, частота сероконверсии у инфицированных ВИЧ детей составила всего 68%, титры антител были значительно ниже, чем в контроле и утрачивались через 6 мес.
4. Противопоказания к вакцинации и прививки особых групп
[98]. Сниженный иммунный ответ на ЖКВ явился основанием для рекомендации о введении второй дозы. Частота сероконверсии после введения краснушной вакцины мало отличается от таковой у не инфицированных, но уровни антител у них ниже. ЖКВ противопоказана детям с тяжелой иммуносупрессией и клинической категорией С.
К вакцинации против ветряной оспы ВИЧ-инфицированных детей применяются те же критерии, что и при введении других живых вирусных вакцин Вакцинация проводится дважды с интервалом 3 месяца, после прививки важно контролировать уровни антител.
Детей, инфицированных ВИЧ, ВОЗ прививать БЦЖ не рекомендует [1]. Хотя перинатально инфицированные ВИЧ дети в течение длительного срока остаются иммуно-компетентными, в случае прогрессировать процесса возможно развитие генерализованного БЦЖ-ита. Более того, как показал опыт стран, где БЦЖ прививается массово в т.ч. детям от ВИЧ+ матерей, при проведении химиотерапии ВИЧ-инфицированных детей у 15-25 % развивается «воспалительный синдром иммунологической реконстнту-ции» с множественными гранулематозными очагами. ВОЗ не возражает против введения БЦЖ детям до выяснения их ВИЧ-статуса в регионах с высокой заболеваемостью туберкулезом при отсутствии возможности идентификации ВИЧ-инфицированных детей, однако для регионов с наличием таких возможностей рекомендуется воздержаться от введения БЦЖ до выяснения ВИЧ-статуса ребенка.
Имеющийся в России опыт вакцинации детей ВИЧ-инфииированных матерей прошел гладко [98], однако, нельзя не принять во внимание рекомендацию ВОЗ. В то же время, с учетом высокой частоты туберкулеза в семьях ВИЧ-инфицированных, очень важно привить БЦЖ не инфицированным ВИЧ детям после выяснения их статуса.
5. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ СОБЫТИЯ В ПОСТВАКЦИНАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
