ИК-спектр препарата должен иметь полное совпадение полос поглощения со спектром поглощения, прилагаемым к НД

Раствор аллопуринола в растворе натрия гидроксида при нагревании с реактивом Несслера даёт жёлтый осадок.

Количественное определение аллопуринола проводят путём титрования в

Среде диметилсульфоксида 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конец

титрования устанавливают потенциометрическим методом или по индика-

тору тимоловому синему.

Аллопуринол обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу. Поэтому он тормозит окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. В связи с этим уменьшается образование уреатов в сыворотке крови и их отложение в тканях, в том числе в почках.

Применяется аллопуринол при заболеваниях, вызванных повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, в том числе при заболеваниях, протекающих с усиленным распадом нуклеопротеидов. Чаще всего аллопуринол назначают для профилактики и лечения мочекаменной болезни, при подагре.

Обычные дозы аллопуринола 0,3-0,4 г в сутки.

Выпускают аллопуринол в таблетках по 0,1 и 0,3 г.

 

Производные пиримидино-тиазола

В этом разделе будут рассмотрены лекарственные вещества, содержащие в своей структуре два гетероцикла: пиримидин и тиазол. Изучение производных пиримидино-тиазолового ряда связано с изучением витамина В_1. Само понятие «витамин» было введено в медицинскую литературу в 1912 г польским учёным Функом, который выделил из рисовых отрубей фракцию, с выраженными основными свойствами и обладающую способностью оказывать лечебное действие при полиневрите (vita amine– амин жизни). Несколько ранее Эйкман (1897 г) показал, что при кормлении животных полированным рисом возникает заболевание – полиневрит, которое поддаётся лечению водными экстрактами из рисовых отрубей. Эти наблюдения привели к выводу о существовании в рисовой кожуре витамина, который получил название витамина В, а затем В₁. В 1926 г этот витамин был выделен Янсеном и Донатом. Структура, а затем и синтез витамина В₁ были установлены Уильямсом и его сотрудниками к концу 1937 г.

Изучение структуры витамина В₁, которое подтверждено встречным синтезом продуктов показало наличие двух гетероциклов: пиримидина и тиазола

 

В настоящее время витамин В₁ выпускается и применяется как тиамин. Тиамин содержится в отрубях (оболочке) семян злаковых растений, дрожжах. Выпускается в виде гидробромида или гидрохлорида.

 

Тиамина хлорид

Thiamine chloride

М.м.=337,3

4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-3-(2-метил-4-амино-5-пиримидил)-метилтиазолий хлорида гидрохлорид

Синтез тиамина состоит из двух частей: синтеза пиримидинового фрагмента и синтеза тиазолидинового фрагмента. Для каждого фрагмента разработано несколько методов синтеза. Здесь приводятся наиболее доступные для понимания способы получения обоих фрагментов.

Для получения пиримидинового фрагмента чаще всего используют ацетамидин и ацетоксиэтилен-β-этоксипропионитрил. В результате их взаимодействия образуется производное пиримидина.

 

 

 

ацетамидин ацетоксиметилен- 2-метил-4-амино-

-β-этоксипропионитрил -5-этоксиметилпиримидин

При действии на полученный продукт бромистоговодорода превращают его в бромпроизводное, пригодное для дальнейшего синтеза

 

 

Тиазолидиновый фрагмент получают при взаимодействии тиоформамида с бромацетопропилацетатом и последующим гидролизом

 

 

тиоформ- бромацетопропил- 4-метил-5-ацетокси- 4-метил-5-ацетоки-

амид ацетат этилтиазол этилтиазол

Путём сплавления пиримидинового и тиазолового фрагментов при 100-120 ⁰С получают тиамин. Такой же процесс можно провести при нагревании смеси пиримидинового и тиазолового фрагментов в органическом растворителе

 

Тиамина хлорид представляет собой белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы со слабым характерным запахом, легко растворимый в воде, растворим в глицерине, мало растворим в спирте.

Идентификацию тиамина хлорида проводят по реакции образования тиохрома. К раствору препарата добавляют щелочной раствор калия гексоцианоферрата (III) и бутанол, встряхивают – наблюдается синяя флюоресценция бутанольного слоя при действии ультрафиолетового излучения

 

Эта реакция является специфической для всех производных тиамина (фосфотиамин, кокарбоксилаза).

Тиамина хлорид даёт положительную реакцию на хлорид-ионы, а также образует осадки с кремневольфрамовой, фосфорновольфрамовой, пикриновой кислотами и другими осадительными реактивами.

ИК-спектртиамина хлорида должен иметь полосы поглощения, совпадающие с полосами поглощения спектра, прилагаемого к НД.

Уф-спектр поглощениятиамина хлорида в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной должен иметь полосу поглощения с максимумом при 246 нм, в 0,1 М растворе натрия гидроксида – при 232 нм.

Количественное определение тиамина хлорида проводят путём титрования в

среде безводной кислоты уксусной в присутствии ртути ацетата (индика-

тор – кристаллический фиолетовый).

 

Определение тиамина хлорида можно провести гравиметрическим методом по реакции осаждения с кремневольфрамовой кислотой, аргентометрическим методом по содержанию хлорид-ионов или методом нейтрализации по содержанию связанной кислоты хлористоводородной

Тиамин играет важную роль в жизнедеятельности организма. Вступая в реакцию фосфорилирования, он образует кофермент кокарбоксилазу, которая участвует в метаболизме глюкозы. Тиамин защищает клеточные мембраны от токсического воздействия продуктов перекисногоокисления липидов. Основными показаниями к применению тиамина являются гипо- и авитаминоз,а также невриты, радикулиты, невралгии и др.

Тиамина хлорид применяется внутрь в таблетках по 0,002 г или внутримышечно в виде 2,5% и 5% растворов по 1-2 мл.

 

Тиамина бромид

Thiamine bromide

 

М.м.=435,2

Тиамина бромид - это белый или белый с желтоватым оттенком порошок, легко растворимый в воде.

Все испытания для тиамина бромида такие же как и для тиамина хлорида.

Фармакологическое действие и применение тиамина бромида такое же как и тиамина хлорида.

Относительная молекулярная масса тиамина бромида больше чем у тиамина хлорида, поэтому его назначают в больших дозах.

Выпускается он в таблетках по 0,00258; 0,00645 и 0,0129 г и в виде 3% и 6% растворов.

 

Фосфотиамин

Monophosphothiamine

М.м.=442,4

монофосфорного эфира тиамина фосфат

Фосфотиамин представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, практически нерастворим в спирте и хлороформе.

Подлинность фосфотиамина устанавливают по реакции образования тиохрома. К раствору препарата добавляют 1мл раствора калия гексоцианоферрата (III) и 1 мл раствора натрия гидроксида, 5 мл бутилового или изоамилового спирта, встряхивают и дают отстояться.

В ультрафиолетовом свете появляется синяя флюоресценция верхнего слоя (см. тиамина хлорид).

К раствору фосфотиамина добавляют раствор аммония молибдата и азотную кислоту и нагревают – образуется жёлтый кристаллический осадок, растворимый в растворе аммиака (фосфаты)

H₃PO₄ + 12 (NH₄)₂MoO₄ +21 HNO₃ →

→ (NH₄)₃ PO₄ ^. 12MoO₃↓ +21 HNO₃+12 H₂ O

Уф-спектр поглощенияфосфотиамина должен иметь полосу поглощения с максимумом при 246 нм.

ИК-спектрфосфотиамина должен совпадать с ИК- спектром стандартного образца.

Количественное определение фосфотиамина проводят спектрофотометрическим методом. Измерение оптической плотности проводят в фосфатном буфере при длине волны 268 нм. В качестве стандартного образца используют раствор тиамина хлорида и используют коэффициент пересчёта тиамина хлорида на фосфотиамин.

Применяют фосфотиамин при невритах, невралгиях, при астении и других заболеваниях, которые связяны с недостатком тиамина.

Выпускается фосфотиамин в таблетках по 0,01 и 0,03 г.

 

Кокарбоксилаза

Cocarboxylase

 

Дифосфорного эфира тиамина гидрохлорид

Кокарбоксилаза выпускается в виде лиофилизированной пористой массы белого цвета, легкорастворимой в воде, малорастворимой в спирте.

Подлинность кокарбоксилазы устанавливают по УФ- и ИК-спектрам и с помощью химических реакций.

УФ-спектр поглощения кокарбоксилазы имеет полосу поглощения с максимумом при 246 нм и плечо в области 258-268 нм.

ИК-спектр кокарбоксилазы должен иметь полосы поглощения совпадающие с полосами поглощения стандартного образца.

Кокарбоксилаза даёт реакции, характерные для тиамина (тиохромная проба), для фосфатов (см. фосфотиамин) и для хлорид-ионов.

Количественное определение кокарбоксилазы проводят путём тирования 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор – фенолфталеин)

 

 

В отличие от тиамина кокарбоксилаза проявляет в меньшей степени витаминные свойства. Однако она является эффективным средством при нарушениях коронарного кровообращения, нарушениях сердечного ритма, при диабетической и печёночной коме, при патологиях, вызванных нарушениями углеводного обмена.

Вводят кокарбоксилазу внутривенно, внутримышечно или подкожно по 0,05-0,1 г. К ампулам прилагают растворитель в ампулах.

 

Бенфотиамин

Benfothiamine

М.м.=466,5

5-[2-[[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)метил]формиламино]-1-[2-фосфан-окси)этил]-1-пропенил] бензолкарботиотат или

2-метил-4-амино-5-(1`фосфат-3`-бензоилтио-4`-метилбутен-3`-4`]формамидо

метил)- пиримидин

Бенфотиамин – это белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, растворимой в растворе натрия гидроксида.

Подлинность бенфотиамина устанавливают по УФ- спектру и с помощью химических реакций.

УФ-спектр поглощения в фосфатном буфере должен иметь полосу поглощения с максимумом при 244 нм и плечо в области 262-273 нм.

Бенфотиамин в отличие от тиамина даёт реакцию образования флуоресцирующего продукта только в присутствии цистеина. Смесь 0,01 г препарата и 0,04 г цистеина растворяют в воде при нагревании, охлаждают, прибавляют раствор калия гексацианоферрата(III) и раствор натрия гидроксида, бутиловый (изоамиловый) спирт и встряхивают. После отстаивания слой органического растворителя даёт синюю флюоресценцию в ультрафиолетовом свете.

Бенфотиамин даёт реакцию на фосфаты (см. фосфотиамин).

Количественное определение бенфотиамина проводят спектрофотометричес-ким методом. Измерение оптической плотности проводят при длине волны 244 нм. Расчёт содержания бенфотиамина проводят по молярному коэффициенту поглощения.

По фармакологическому действию бенфотиамин близок к тиамину и кокарбоксилазе. Его применяют при хроническом гепатите, полинейропатии, дерматозах и других заболеваниях, при которых показано применение тиамина.

Назначают бенфотиамин по 0,025-0,05 г 3-4 раза в день.

Выпускается бенфотиамин в таблетках по 0,005 и 0,0025 г или драже по 0,15г.

Производные птеридина

Птеридин представляет собой конденсированную систему, состоящую из ядра пиразина и пиримидина

 

Птеридин – это светло-жёлтые кристаллы, растворимые в воде и спирте.

Ядро птеридина является структурным фрагментом многих лекарственных веществ, главным из которых является фолиевая кислота, её аналоги и антиметаболиты.

 

Фолиевая кислота

Folik Acid

 

 

(2S)-2-[-4- [(2- амино-4-гидроксиптеридил-6)-метил]-амино]-бензамидо] глутаровая кислота

Впервые фолиевая кислота была изолирована в 1943 г. Она содержится в зелёных частях растений – листьях (отсюда название –фолиевая).

Фолиевая кислота содержится в листьях моркови, капусты, шпината, в печени, дрожжах в свободном состоянии, а также в виде полиглютаминатов. Для медицинских целей фолиевую кислоту в настоящее время получают синтетическим путём.

Один из методов получения фолиевой кислоты разработан А.В.Труфановым и А.Б.Кирсановой. Щн заключается в конденсации эквимолярных количеств 2,5,6-триамино-4-гидроксипиримидина, n-аминобензоилглютами-новой кислоты и дибромпропионового альдегида

 

 

 

 

Фолиевая кислота представляет собой жёлтый или оранжевый кристаллический порошок, очень мало растворимый в воде (1:500), практически нерастворимой в органических растворителях, растворимый в разведенных кислотах и щелочах. Для растворов фолиевой кислоты характерна сине-фиолетовая флюоресценция.

Для идентификации фолиевой кислоты используют метод ТСХ, УФ- спектроскопию, реакции окисления и поляриметрию.

Методом ТСХ в сравнении со стандартным образцом определяют идентичность фолиевой кислоты и наличие примесей.

УФ-спектр поглощения фолиевой кислоты в 0,1М растворе натрия гидроксида должен иметь три полосы поглощения с максимумами при 256, 283 и 365 нм.

Удельное вращение фолиевой кислоты должно быть равным +20⁰ (1% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида).

К раствору фолиевой кислоты в разведённой кислоте хлористоводородной добавляют раствор калия перманганата, через 5-10 минут раствор водорода пероксид. В результате реакции образуется птериновая кислота, которая даёт более интенсивную флюоресценцию по сравнению с фолиевой кислотой

 

 

 

птериновая кислота

 

С солями кобальта и меди фолиевая кислота образует окрашенные осадки.

ИК-спектр фолиевой кислоты должен соответствовать спектру стандартного образца.

Количественное определение фолиевой кислоты проводят фотометричес-ким методом. После окисления раствором калия перманганата. Образовавшуюся n-аминобензоилглютаминовую кислоту диазотируют раствором натрия нитрита и проводят азосочетание с N—(1-нафтил)-этилендиамином

 

 

 

Интенсивность окраски образовавшегося азокрасителя измеряют при длине волны 550 нм. Содержание кислоты фолиевой определяют путём сравнения оптической плотности раствора с оптической плотностью раствора стандартного образца.

Кроме того определение содержания кислоты фолиевой можно провести методом обратной нейтрализации или методом ВЭЖХ.

Фолиевая кислота вместе с витамином В₂ стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов.

Применяют кислоту фолиевую при анемии и лейкопении в дозах по 0,005г в сутки на протяжении 20-30 дней..

Выпускают кислоту фолиевую в таблетках по 0,001г.

 

Продуктом метаболизма кислоты фолиевой является фолиновая кислота.

В настоящее время выпускают кальция фолинат, который используют как антидот при применении противоопухолевых средств, в частности метотрексата.

 

 

Кальция фолинат

 

Применяется кальция фолинат при передозировке метотрексата или для профилактики его токсического действия внутривенно или перрорально от 0,030 до 0,36 г 10-12 доз на курс лечения.

Метотрексат

Metotrexate

М.м.=454,4

4-амино-N¹⁰-метилптероилглутаминовая кислота

 

Получают метотрексат по схеме подобной схеме получения фолиевой кислоты

2,4,5,6-тетрамино- дибромпропио- n-аминобензоилглютаминовая

пиримидин новый альдегид кислот а

 

Метотрексат

Метотрексат - жёлтый или оранжевый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, спирте, эфире, растворим в растворах минеральных кислот и щелочей, и карбонатов щелочных металлов.

Подлинность метотрексата устанавливают по физико-химическим характеристикам.

ИК- спектр поглощения метотрексата должен иметь совпадение полос поглощения с полосами поглощения стандартного образца.

УФ-спектр поглощения метотрексата в 0,1М растворе натрия гидроксида имеет три полосы поглощения с максимумами при 258, 302 и 371нм.

Удельное вращение метотрексата должно быть в пределах от +19,0⁰ до +24,0⁰ (1% раствор в 0,05 М растворе натрия карбоната).

Кроме того, метотрексат после окисления раствором калия перманганата образует продукты, которые дают голубую флюоресценцию в УФ-свете.

Количественное определение метотрексата проводят методом ВЭЖХ. Расчёт содержания метотрексата проводят путём сравнения площадей пика испытуемого и стандартного образцов.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Он тормозит клеточный митоз, рост злокачественных клеток, угнетает рост костного мозга. Применяется метотрексат при лейкозах, лимфосаркоме, при раке молочной железы, хорионкарциноме матки и др.

В виде натриевой соли метотрексат вводят внутривенно в дозах 0,020-0,025 или внутрь в таблетках по 0,0025 г.

Выпускается в ампулах по 0,005, 0,010 и 0,1 г, в таблетках покрытых оболочкой по 0,0025 г.

Производные гуанина

Гуанин относится к производным пурина и является составной частью нуклеиновых кислот

Производными гуанина являются ацикловир и ганцикловир, которые взаимодействуют с вирусными ферментами и блокируют синтез вирусной ДНК.

 

Ацикловир

Aciclovirum

М.м.=225,2

6-гидрокси-9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин

Ацикловир получают путём введения оксиалкильного радикала в положение 9. Вначале получают эфир бензойной кислоты по следующей схеме

 

 

хлористый этиленгликоль

бензоил

 

ацикловир кислота бензойная

Ацикловир представляет собой белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, очень мало растворим в спирте, легко растворим в диметилсульфоксиде, растворим в разведенных минеральных кислотах и щелочах.

Подлинность ацикловира устанавливают методами ВЭЖХ и ИК-спектроскопии.

ИК- спектр поглощения ацикловира должен иметь полное совпадение полос поглощения со спектром поглощения стандартного образца ацикловира.

Время удерживания основного пика на хроматограмме ВЭЖХ должно соответствовать времени удерживания стандартного образца ацикловира.

Для подтверждения подлинности ацикловира можно использовать УФ-спектроскопию. Максимум поглощения и плечо на спектре поглощения должны совпадать с такими же характеристиками спектра стандартного образца ацикловира (щелочной раствор).

Количественное определение ацикловира проводят методом ВЭЖХ. Вторым методом является метод титрования в безводной кислоте уксусной с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной (индикатор – кристаллический

фиолетовый)

 

 

Ацикловир является противовирусным средством. Его назначают при поражениях кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусами простого герпеса, опоясывающем лишае, ветряной оспе.

Применяют ацикловир внутрь по 0,2 г 5 раз в день или внутривенно при инфекциях, обусловленных вирусом простого герпеса у больных с нарушениями иммунной системы.

Выпускают ацикловир в таблетках по 0,2 и 0,4 г, в виде 4% суспензии для приёма внутрь, в виде 5% мази, в виде лиофилизированного порошка во флаконах для инъекционных растворов по 0,125, 0,25 и 0,5 г.

Ганцикловир

Ganciclovir (цимевен)

М.м=255,24

9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин или

2-амино-1,9-дигидро-9[(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтоксиметил)]-пурин-6-ол

Выпускается ганцикловир в виде натриевой соли. Обращаться с ганцикловиром следует с предосторожностью, необходимо надевать противопылевую маску, перчатки, недопускать попадания на кожу с слизистые оболочки.

Ганцикловир представляет собой лиофилизированный порошок белого цвета, нерастворимый в воде.

Подлинность ганцикловира устанавливают по времени удерживания пика вещества сравнивая его со временем удерживания стандартного образца ганцикловира.

ИК-, УФ-спектры ганцикловира должны совпадать с аналогичными спектрами стандартного образца.

Количественное определение ганцикловира проводят методом ВЭЖХ. Ганцикловир является противовирусным средством, действует не только на вирус герпеса, но и на цитомегавирус.

Применяют ганцикловир внутривенно в дозах 5 мкг/кг.

Выпускается ганцикловир во флаконах по 0,546 г в виде лиофилизированного порошка.

Кроме приведенных препаратов выпускаются и другие противовирусные средства производные пурина (Валацикловир, Фамцикловир, Пенцикловир).