Производные фенантренизохинолина

Фенантренизохинолин или морфинан представляет собой конденсированную систему, состоящую из четырёх циклов

 

Циклы А,В,С образуют фенантрен, а циклы С и Д – изохинолин. Кольцо А во всех типах морфинановых соединений ароматическое, кольцо С частично гидрированное.

Морфинановые алкалоиды подразделяют на несколько типов: морфина, синонимина, хасубанонина и др.

Наибольшее медицинское значение имеют морфинановые соединения морфинового типа: морфин, кодеин и этилморфин, общей формулы

 

 

 

Они содержат кислородный мостик между углеродными атомами С₄ и С₅, благодаря этому образуется дополнительно??? цикл.

Все они являются сильными наркотическими анальгетиками.

 

Морфина гидрохлорид

Morphine Hydrochloride

 

 

М.м.=375,85

Приоритет выделения морфина из опия обычно приписывают Сертюрнеру (1805 г). Однако Дерозн в 1803 г, т.е. двумя годами ранее, а затем Сеген (1804 г) описали получение кристаллического вещества из опия. Неизвестно, добились ли они такой чистоты алкалоида который достиг Сертюрнер, однако их работы предшествовали работам Сертюрнера.

В настоящее время морфина гидрохлорид получают из опия, маковой соломки. Вначале сырьё экстрагируют водой при температуре 50-55 ⁰С. Водный экстракт сгущают в вакууме при 60-70 ⁰С.

После добавления аммиака и спирта в осадок выпадает морфин, никотин и аммонийная соль меконовой кислоты. Осадок экстрагируют кислотой уксусной и фильтруют. В фильтрат переходит морфина ацетат, который осаждается раствором аммиака. Полученное основание перекристаллизовывают с разбавленной кислотой хлористоводородной. В результате образуется морфина гидрохлорид.

Синтез морфина, осуществлённый в 1952 г Гейтсом, промышленного значения не имеет.

Морфина гидрохлорид – белые шелковистые кристаллы или белый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:25), растворим в спирте (1:42), нерастворим в хлороформе и эфире.

Морфин содержит пять хиральных центров с конфигурацией 5R, 6S,9R, 13S, 14 R. Поэтому теоретически возможно существование 32 оптических изомера. Однако их число уменьшается до 8, так как только хиральные центры С₆ и С₁₄ независимы от других.

Пространственная изомерия морфина определяется взаимным расположением колец С и Д, В и С, А и Б, а также положением гидроксильной группы при С₆ относительно плоскости молекулы.

Морфин содержит фенольный гидроксил и третичный атом азота и проявляет амфотерные свойства. С кислотами образует соли, со щелочами образует феноляты. Образование фенолята вызывает батохромный сдвиг максимума светопоглощения.

Для идентификации морфина предложено большое число испытаний.

По НД подлинность морфина гидрохлорида устанавливают с помощью УФ- спектрофотометрии и ряда химических реакций.

реакции на хлорид ионы.

ИК-спектр папаверина гидрохлорида должен соответствовать ИК-спектру стандартного образца.

УФ-спектр морфина гидрохлорида (0,01% водный раствор) должен иметь максимум при 285±2 нм. В 0,1 М растворе натрия гидроксида (0,01% раствор препарата) максимум светопоглощения должен находиться при 298±2 нм.

В обоих случаях устанавливают значение величины оптической плотности.

Препарат должен давать реакцию на хлорид-ионы с раствором серебра нитрата.

Для определения подлинности морфина предложено несколько специальных реактивов. (Термин «специальные реактивы» был введён в аналитическую практику для обнаружения опийных алкалоидов). К ним относятся реактив Марки – раствор формальдегида в концентрированной кислоте серной, реактив Фреде – раствор аммония молибдата в концентрированной кислоте серной, реактив Манделина – раствор аммония ванадата в концентрированной кислоте серной, реактив Эрдмана – смесь концентрированных кислот азотной и серной и др.

При добавлении к раствору морфина гидрохлорида реактива Марки появляется пурпурно-красное окрашивание, переходящее в фиолетовое. В результате реакции образуется мезомерно стабилизированный равновесный ион оксоний-карбенит

 

 

морфин

 

 

оксоний-карбенит ион

Реакция очень чувствительна, однако подобную реакцию дают также другие производные морфинана.

Морфин и некоторые производные морфинана, содержащие гидроксильную группу в положении С₆и двойную связь в положении С₇-С₈ под действием сильных кислот превращаются в апоморфин. Эта реакция является первой стадией при взаимодействии морфина с различными реактивами, содержащими концентрированную кислоту серную.

С реактивом Фреде морфин даёт фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а при стоянии в зелёное.

С реактивом Манделина морфин даёт фиолетовое окрашивание.

С реактивом Эрдмана морфин даёт красное окрашивание.

Реакция Пеллагри также основана на превращении морфина в апоморфин

 

морфин апоморфин о-хинон апоморфина

После нагревания морфина с концентрированной кислотой серной, раствор нейтрализуют, прибавляют несколько капель спиртового раствора йода – раствор приобретает зелёный цвет.

Морфин легко окисляется в присутствии калия гексацианоферрата(III). При последующем добавлении железа(III) хлорида появляется синее окрашивание

 

+ 3K₄[Fe(CN)₆] + H₄[Fe(CN)₆]

3K₄[Fe(CN)₆] + 4FeCl₃ → Fe₄[Fe(CN)₆]₃ + 12K Cl

Морфин содержит фенольный гидроксил, поэтому он реагирует с железа(III) хлоридом, вступает в реакцию с солью диазония с образованием азокрасителя.

Для идентификации морфина предложены и другие реакции. Морфина гидрохлорид даёт положительные реакции с осадительными реактивами: реактив Драгендорфа, реактив Майера. С раствором аммиака морфина гидрохлорид образует осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.

Так как морфин содержит асимметрические атомы углерода, то он проявляет оптическую активность. Удельное вращение морфина гидрохлорида находится в пределах от -97⁰ до – 99⁰.

Количественное определение морфина гидрохлорида проводят путём титрования 0,1 М кислоты хлорной в среде безводной кислоты уксусной в присутствии ртути ацетата (индикатор – кристаллический фиолетовый).

 

Вторым методом определения морфина гидрохлорида является обратный аргентометрический по Фольгарду.

Морфин является основным представителем наркотических анальгетиков. Болеутоляющее действие морфина обусловлено стимулированием мюдельта- и каппа-опиоидных рецепторов, а также угнетением межнейтронной передачи болевых импульсов. Морфин оказывает противошоковыое действие при травмах, угнетает кашлевой центр, оказывает снотворное действие.

Морфин легко проникает через биологические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический и плацентарный и может вызвать угнетение дыхания у плода. Поэтому морфин нельзя применять при беременности и обезболивании родов.

Морфин вызывает явно выраженную эйфорию и поэтому очень быстро у пациентов возникает болезненное пристрастие – наркоманию.

Морфина гидрохлорид применяют при сильных болях при травмах и заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные заболевания, инфаркт миокарда и др.).

Дозы морфина гидрохлорида 0,01-0,02 г.

Выпускается морфина гидрохлорид в виде порошка во флаконах по 0,3 г, таблетках по 0,01 г и в виде 1% раствора в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл.

Наряду с морфина гидрохлоридом выпускаются другие препараты морфина:

Морфилонг; МСТ Континус; М-Эслон – пролонгированные формы морфина.

Кодеин

Codeine

 

 

М.м.=

Кодеин получают при разделении опийных алкалоидов. Однако его содержание в опии составляет 0,2 – 2% и количества получаемого из опия недостаточно для потребностей медицины. Поэтому большую часть его получают путём метилирования морфина по методу М.В.Родионова.

В качестве метилирующего реагента используют триметилфениламмония толуолсульфонат. Другие метилирующие агенты дают смеси различных метилпроизводных морфина. По методу Родионова выход кодеина составляет около 90%

 

 

 

 

 

кодеин диметиланилин натрия толуолсульфонат

 

Кодеин представляет собой белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, мало растворим в воде (1:120), легко растворим в спирте (1:2), очень легко растворим в хлороформе.

Для установления подлинности регистритруют ИК-спектр кодеина, который должен соответствовать ИК-спектру, прилагаемому к НД.

УФ-спектр кодеина (0,01% раствор) должен иметь максимум при 284±2 нм.

По НД подлинность кодеина устанавливают с также помощью двух реакций. С реактивом Драгендорфа кодеин образует осадок. С раствором железа(III) хлорида в присутствии кислоты серной появляется синее окрашивание, переходящее в красное при добавлении кислоты азотной. Кроме того кодеин даёт реакцию с реактивом Марки (сине-фиолетовое окрашивание).

Реакция Пеллагри протекает так же как с морфином.

Количественное определение кодеина проводят путём титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в смеси кислоты уксусной безводной и диоксана (индикатор – кристаллический фиолетовый)

 

 

Кодеин проявляет достаточно сильные основные свойства (рК=), поэтому его можно титровать 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной в спирто-водной среде в присутствии индикатора – метилового красного.

Кодеин проявляет более слабое анальгетическое действие по сравнению с морфином, но более сильное противокашлевое и поэтому его в основном применяют как противокашлевое средство.

Применяется кодеин внутрь по 0,01-0,02 г. Выпускается в таблетках по 0,015 г.

Кодеин очень часто входит в состав сложных лекарственных средств вместе с метамизолом, кофеином, фенобарбиталом (пенталгин, седалгин и др.).

Кодеин также как и морфин вызывает привыкание поэтому его применение ограниченно. В связи с тем, что в последние годы кодеин используется для подпольного производства более опасного наркотического средства дезоморфина все кодеинсодержащие сложные лекарственные средства отпускаются только по рецепту врача, независимо от количественного содержания в них кодеина.

Наряду с кодеином выпускается кодеина фосфат.

 

Кодеина фосфат

Codeini phosphas

М.м.=406,37

Безводный)

Кодеина фосфат - белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

Испытания на подлинность кодеина фосфата проводят также как и кодеина основания.

Кроме того проводят реакцию на фосфат-ионы с раствором серебра нитрата.

Количественное определение кодеина фосфата проводят также как и кодеина основания.

По фармакологическому действию кодеина фосфат аналогичен кодеину и применяется в тех же случаях.

Выпускается кодеина фосфат в порошке.

 

Этилморфина гидрохлорид