a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III
Пр. бипиридина – Амринон, Милринон (В РФ не зарегистрированы!)
Пр. имидазола - Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон
б) Препараты кальция – Кальция хлорид
в) Ингибиторы ФДЭ-III + сенситизаторы кальция (повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают взаимодействие актина с миозином)
Пр. бензимидазола - Пимобендан, Левосимендан
г) Антагонисты цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-б) -
Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон
д) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат
Добутамин — синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров.
Фармакодинамика. Стимулирует бета1-адренорецепторы миокарда. Оказывает положительное инотропное действие, умеренно увеличивает ЧСС, ударный и минутный объем сердца, снижает ОПСС и сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения.
Фармакокинетика. Устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 10-15 мин. Метаболизируется преимущественно в тканях и в печени (за счет конъюгации с глюкуронидами, а также с образованием фармакологически неактивного 3-О-метил-добутамина). Выводится с мочой (более 2/3 в виде глюкуронидов и 3-О-метил-добутамина) и желчью. Эффект развивается через 1–2 мин после начала инфузии.
Показания: острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургическом вмешательстве, передозировке в-адреноблокаторов.
Противопоказание: повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты: аритмии, ангинозные боли.
Взаимодействия: натрия нитропруссид или нитроглицерин способствуют увеличению минутного объема сердца, снижению системного сосудистого сопротивления и давления наполнения желудочков. Прием добутамина диабетиками увеличивает потребность в инсулине. Сочетание с ингибиторами АПФ вызывает увеличение минутного объема сердца (боли в груди, нарушения ритма). При комбинации с допамином повышается АД, увеличивается почечный кровоток, выведение натрия, диурез. Несовместим со щелочными растворами, а также растворами, содержащими натрия дисульфид, этанол, с ацикловиром.
Допамин. Его фармакодинамический эффект связан со стимуляцией D1 и D2-рецепторов.
Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, ОПСС при этом снижается.
Фармакокинетика: плохо всасывается из ЖКТ, вводится только в/в. После парентерального введения широко распределяется по организму, но не проходит через ГЭБ в значимых количествах. Быстро метаболизируется в печени, почках и плазме МАО и катехол-О-метилтрансферазой до неактивных метаболитов.
Показания: артериальная гипотензия при кардиогенном и септическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недостаточность.
Побочные эффекты: аритмии, ангинозные боли.
Противопоказания: феохромоцитома, желудочковые нарушения ритма.
Взаимодействия: при одновременном применении с циклопропаном или галогенсодержащими углеводородами для ингаляционного наркоза повышается риск развития аритмии.
Одновременное назначение допамина и диуретических средств может сопровождаться аддитивным и потенцирующим эффектом.
Введение допамина на фоне приема трициклических антидепрессантов приводит к усилению его эффектов (возможно развитие аритмии, тяжелой артериальной гипертензии). Бета-адреноблокаторы (пропранолол и метопролол) являются антагонистами сердечных эффектов допамина. Бутирофеноны (в т.ч. галоперидол) и фенотиазины могут снижать эффект допамина. Алкалоиды спорыньи, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект допамина, что сопровождается опасностью ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии.тСовместное применение с фенитоином способствует развитию артериальной гипотензии и брадикардии. При одновременном назначении с гуанетидином усиливается симпатомиметическое действие. Допамин несовместим со щелочными растворами (нельзя смешивать в одном шприце).
Эпинефрин.
Фармакодинамика: альфа- и бета-адреностимулирующее средство.
Фармакокинетика: период полувыведения равен 2 мин. Препарат вводят п/к, в/м, в/в в дозе 0,5-1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3-5 мин. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД. ЭКГ.
Показания: при остановке сердца, анафилактических реакциях, для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма.
Побочные эффекты: тахикардии, аритмии, головная боль, воз-буждение, ангинозные боли.
Противопоказания: беременность.
Взаимодействие: ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и снотворных ЛС. При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск развития аритмий (вместе применять следует крайне осторожно или вообще не применять); с др. симпатомиметическими средствами — усиление выраженности побочных эффектов со стороны ССС; с антигипертензивными средствами (в т.ч. с диуретиками) — снижение их эффективности.
Левосимендан.
Фармакодинамика. Кардиотоническое средство, повышает чувствительность сократительных белков к Ca2+ путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. Открывает АТФ-чувствительные K+-каналы в гладких мышцах сосудов, и т.о. вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен.
Фармакокинетика. Связь с белками плазмы (в первую очередь с альбумином) — 97–98%. Полностью метабилизируется. Первичный метаболизм осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонком кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона.
Показания. Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой ХСН.
Противопоказания. Гиперчувствительность, механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков, тяжелая почечная, печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин), желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе, нескорректированная гипокалиемия или гиповолемия, период лактации, возраст до 18 лет.
Побочное действие. Головокружение, головная боль, мерцательная аритмия, трепетание предсредий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, снижение АД, в т.ч. выраженное, СН, ишемия миокарда, экстрасистолия. Часто - снижение Hb, гипокалиемия, бессонница, тошнота, рвота, диарея, запор.
Взаимодействие. Не смешивать с др. ЛС, за исключением фуросемида, дигоксина, нитроглицерина.
Фармакокинетического взаимодействия дигоксина и левосимендана не выявлено.
Одновременное назначение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым лицам приводило к значительному усилению ортостатической гипотензии.
Милдронат.
Фармакодинамика. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии.
Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 78%. Cmax достигается через 1–2 ч. Биотрансформируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. T1/2 — 3–6 ч и зависит от дозы.
Показания. Комплексная терапия ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда). Хроническая сердечная недостаточность и дисгормональная кардиомиопатия, а также комплексная терапия острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (мозговые инсульты и цереброваскулярная недостаточность). Синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).
Побочные эффекты. Редко — аллергические реакции (покраснение, высыпания, зуд, отек), а также диспептические явления, тахикардия, изменение АД, возбуждение.
Противопоказания. Гиперчувствительность. Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях).
Взаимодействия. Усиливает действие коронародилатирующих средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами.
52. Клиническая фармакология диуретиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Основные группы диуретиков
1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
2) петлевые диуретики
3) калийсберегающие диуретики.
Тиазидные диуретики: Гидрохлортиазид, Индапамид, Клопамид, Ксипамид, Метолазон, Хлорталидон, Хлортиазид.
Петлевые диуретики: Буметанид, Пиретани, Торасемид, Фуросемид, Этакриновая кислота.
Калийсберегающие диуретики: Амилорид, Спиронолактон, Триамтерен.
по локализации действия в нефроне:
1. Повышающие фильтрацию в клубочках
· Диметилксантины (?)
2. Снижающие реабсорбцию
· В проксимальных извитых канальцах - ИКА
· В петле нефрона - Осмотические диуретики
· В толстом сегменте восходящего колена петли - Петлевые диуретики
· В дистальных извитых канальцах - Тиазиды, Тиазидоподобные
· В дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках - К+-сберегающие
Диуретические средства, действующие преимущественно в начальной части дистального канальца и в проксимальном канальце.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов.
-Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.). Гидрохлоротиазид (Гипотиазид - 0,25; 0,1). Стартовая доза 25 мг,максимальная доза – 100 мг.
-Второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).
Тиазидоподобные диуретики второго поколения оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.
Механизмы гипотензивного действия:
1) антигипертензивное действие, прямо или косвенно связанное с истощением запасов натрия (хлорида);
2) антигипертензивное действие, связанное с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза.
Показания: застойная сердечная недостаточность. Цирроз печени с явлениями портальной гипертензии. Гипертоническая болезнь.Нефропатия, пре- и экламсия. Нефролитиаз с явлениями гиперкальциурии.Несахарный (нефрогенный) диабет. Глаукома.
Побочные эффекты:
Наиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков метаболические (биохимические): гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняются их другие известные побочные эффекты – возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена
Петлевые диуретики. Фуросемид (Лазикс - 0,04; 1% - 2,0). Стартовая доза – 20-40 мг. Максимальная – до 500-600 мг. Буметанид (Буфенокс, Юринекс), этакриновая кислота (Урегит).
Механизм действия:
Подавляют транспорт ионов Na+, К+, Mg++ и Cl- через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле.
Эффективны и при ацидозе и при алкалозе.
Показания к назначению: неотложные состояния (отёк лёгких, мозга), острые отравления (форсированный диурез), системная артериальная гипертензия, цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, хроническая и острая почечная недостаточность, асцит, гидроторакс,гиперкальциемия.
Назначают петлевые диуретики натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния).
Побочные эффекты:
1. Увеличение экскреции ионов К+
2. Развитие гипокалиемического алкалоза
3. Гиперурикемия в связи с повышенной реабсорбцией мочевой кислоты в проксимальном канальце,
4. Гипомагниемия
5. Обратимая ототоксичность (шум в ушах)
6. Аллергические реакции.
Диуретические средства, действующие на конечную часть дистального извитого канальца и собирательные трубочки - калийсберегающие диуретики. Спиронолактон (Верошпирон - 0,025);
Триамтерен; Амилорид.
Это слабые диуретики. Они способны усиливать выведение ионов Na+ без одновременной экскрецией с мочой ионов К+. Эти препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою диуретическую активность при любых смещениях уровня рН.
Механизм действия спиронолактона - конкурентный антагонист минералокортикоидов -альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и собирательных трубочек.
Эффект выражен умеренно и начинает проявляться спустя 2-5 суток после начала приёма.
Метаболизм и инактивация спиронолактона осуществляется преимущественно в клетках печени.
Требуется контроль уровня калия и креатинина!
Критерии эффективности применения спиронолактона - увеличение диуреза на 20%, уменьшение жажды, сухости во рту, стабильная концентрация калия и магния в плазме.
Побочные эффекты:
• Гипрекалиемия
• нарастание уровня креатинина
• гинекомастия
Показания: для лечения артериальной гипертензии и СН.
Противопоказания: гиперкалиемия.
Взаимодействия: применение ингибитора АПФ и спироналактона приводит к гиперкалиемии.
53. Аритмии. Этиология. Виды аритмий. Основные симптомы аритмий. Принципы лечения.
Аритмия сердца - патологическое состояние, при котором происходит нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения сердца.
Этиология:
1. Кардиальные причины:
· ИБС, в том числе инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия
· Сердечная недостаточность
· Кардиомиопатия
· Приобретённые пороки сердца
· Врождённые пороки сердца
· Миокардиты
· Пролапс митрального клапана
2. Лекарственные воздействия:
· Сердечные гликозиды
· Антиаритмические препараты (проаритмическое действие)
· Диуретики
· Симпатомиметики
3. Электролитные нарушения:
· Гипокалиемия
· Гиперкалиемия
· Гипомагниемия
· Гиперкальциемия и другие
4. Токсические воздействия:
· Курение
· Алкоголь
· Тиреотоксикоз
5. Идиопатические аритмии
Виды аритмий:
В зависимости от нарушенной функции сердца выделяют следующие группы аритмий:
1. Нарушения автоматизма
А)Номотопные (водитель ритма — в синусовом узле)
· синусовая тахикардия (СТ)
· синусовая брадикардия (СБ)
· синусовая аритмия (СА)
· синдром слабости синусового узла (СССУ)
Б) Гетеротопные (водитель ритма — вне синусового узла)
· нижнепредсердный ритм
· атриовентрикулярный ритм
· идиовентрикулярный ритм
2. Нарушения возбудимости
А) Экстрасистолии
· По источнику: предсердные, атриовентрикулярные, желудочковые
· По количеству источников: монотопные, политопные
· По времени возникновения: ранние, интерполированные, поздние
· По частоте: единичные (до 5 в минуту), множественные (более 5 в минуту), парные, групповые
· По упорядоченности: неупорядоченные, аллоаритмии (бигеминия, тригеминия, квадригеминия)
Б) Пароксизмальные тахикардии (предсердная, АВ, желудочковая)
3.Нарушения проводимости
· Увеличение проводимости (WPW синдром)
· Уменьшение проводимости (блокады: синоаурикулярная, внутрипредсердная, АВ, блокада ножек пучка Гисса)
4. Смешанные (трепетание/мерцание предсердий/желудочков)
