Дифференциальная диагностика поражений печени при ААТН

Клиническая картина. Дефицит А1-АТ приводит к поражению нескольких органов и систем: заболеваниям печени у новорожденных, детей и взрослых, ранней эмфиземе легких у взрослых, мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту, фиброзу поджелудочной железы.

Поражение печени регистрируется при фенотипах PiZZ и PiMZ. У 20 % новорожденных, имеющих фенотип PiZZ, развивается неонатальный холестаз, а желтуха служит первым симптомом недостаточности А1-АТ. Гепатомегалия обычно умеренная, может наблюдаться спленомегалия.

В анализах крови выявляются прямая гипербилирубинемия (увеличение в 4–20 раз), выраженное повышение активности маркеров холестаза: гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), умеренное увеличение трансаминаз — аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ).

Исход неонатального холестаза вариабелен. В большинстве случаев он самостоятельно разрешается к 3–4-му месяцу, в некоторых случаях заболевание может прогрессировать с развитием печеночной недостаточности к 6–8-му месяцу жизни ребенка.

Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели трансаминаз у больных с разрешившимся холестазом рассматриваются как неблагоприятные факторы и предсказывают формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет. Если печеночные энзимы возвращаются к норме и нет гепатомегалии, то прогноз лучше. Общий риск развития цирроза и смерти от заболевания печени у больных с неонатальным холестазом составляет около 60 %. У 20 % больных происходит самостоятельное разрешение заболевания печени.

Риск развития хронического гепатита и цирроза у взрослых с фенотипом PiZZ увеличивается с возрастом и составляет 2 % в возрасте 20–40 лет, 5 % — в возрасте 40–50 лет и 15 % — в возрасте старше 50 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у больных этих групп составляет 2–3 %. Поражение легких в виде раннего развития эмфиземы диагностируется в молодом возрасте. Пациенты отмечают клинику хронического обструктивного заболевания легких: кашель, одышку, обструктивный тип нарушения функции дыхания.

Лечение. Лечение ААТН состоит из нескольких этапов и включает в себя:

1. Первичную профилактику (прекращение курения, адекватное питание и физические упражнения).

2. Лечение сопутствующей патологии (бронхиальная астма, профилактика и своевременное лечение инфекций дыхательных путей и легких, гепатитов).

3. Специфическую терапию. Специфическое лечение основывается на заместительной аугментационной (от англ. augmentation — приращение, увеличение) терапии экзогенным А1-АТ для нормализации протеазно-антипротеазного равновесия в сыворотке крови и базальных отделах легких.

Предложены следующие критерии для рассмотрения возможности экзогенной заместительной терапии:

· возраст 18 лет и более (если только эмфизема не развилась в более раннем возрасте);

· наличие генотипа высокого риска (ZZ, ZNull, NullNull);

· нарушения легочной функции, характерные для эмфиземы;

· уверенность врача в выполнении пациентом условий проведения терапии;

· убежденность в том, что пациент не является активным курильщиком;

· согласие пациента регулярно тестироваться на ВИЧ-инфекцию и сделать прививку против гепатита В.

Поскольку в современной литературе нет описания случаев развития прежде­временной эмфиземы при уровне А1-АТ 0,8 г/л (11 ммоль/л) и выше, то именно концентрация ниже этого порога была выбрана как показание для заместительной терапии. Наиболее широко распространенный препарат данной группы — проластин, получаемый из сыворотки крови и представляющий концентрат А1-АТ. В настоящее время около 2200 человек получают проластин в США; он разрешен к применению в Канаде, Германии, Испании и ряде других стран, где его получают еще около 2000 человек. Проластин практически не вызывает аллергических и анафилактических реакций. Стоимость внутривенной инъекции проластина (из расчета 60 мг/кг массы тела, 1 раз в неделю) составляет от 34,6 до 67,4 доллара в зависимости от массы тела пациента. В год стоимость заместительной терапии составляет от 1660,8 до 3325,2 долларов. Побочные эффекты заместительной терапии относительно редки и проявляются слабо выраженной дыхательной недостаточностью. Возможно ухудшение состояния на фоне лечения в связи с перегрузкой белком. В настоящее время разрабатываются препараты, которые можно было бы применять ингаляционно.

В некоторых случаях возможна стимуляция выработки эндогенного А1-АТ. При этом подходе к терапии пациенты принимают лекарства, которые стимулируют синтез и секрецию А1-АТ из гепатоцитов. К таким препаратам относятся даназол, тамоксифен и эстроген-прогестиновые препараты. Подобную терапию могут получать пациенты с мягкими фенотипами, например SZ. Препарат дапсон также относится к этой группе и применяется для лечения панникулита.

Примерно 12 % всех трансплантаций легких выполняются по поводу эмфиземы, обусловленной ААТН. Пятилетняя выживаемость после данной манипуляции составляет 45 %. Такая операция, как редукция объема легочной ткани, представляет собой иссечение наиболее пораженных эмфиземой участков легочной ткани, определенных при помощи визуализирующих методик. Смертность после этой операции невелика и составляет около 5 %. Положительные эффекты операции сохраняются в течение одного года. При прогрессировании поражений печени единственным методом лечения является трансплантация печени или групп гепатоцитов.

Национальные скриннинговые программы. Национальные ассоциации и общества больных с ААТН функционируют в США (с 1986 г.), Великобритании (с 90-х гг.), Испании (с 1993 г.), Канаде (с 1999 г.) и некоторых других странах. Целью подобных государственных и общественных организаций является помощь в идентификации, улучшении качества жизни, образовании, защите интересов больных и стимулировании исследовательской деятельности. Финансирование таких учреждений осуществляется посредством пожертвований частных и государственных фондов.

Целесообразность исследования новорожденных на дефицитные варианты гена Pi определяется возможностью ранней диагностики и доклинического ведения носителя, не допуская трансформации патологического генотипа в фенотип под воздействием факторов среды.

Ввиду обширности этих групп для скрининга нужно рассматривать нозологические единицы, вклад в патогенез которых гена Pi описан в литературе: для поражения бронхолегочной системы — эмфизема, бронхиальная астма, хронический бронхит; для поражения гепатобилиарной системы — ювенильный цирроз, гепатиты (в том числе вирусные), рак печени.

Исследование осуществляется методом ДНК-диагностики с использованием ПЦР и рестрикционного анализа, поскольку такая диагностика обладает рядом неоспоримых преимуществ по сравнению с другими методиками — дешевизна, простота, чувствительность (100 %) и информативность.

Выявленная группа носителей является потенциальной группой риска; для них осуществляется постановка на учет, консультации родителей, периодические осмотры, при необходимости — адекватная терапия с учетом имеющейся нозологии.

В группе риска необходимо проведение генотипирования членов семей с последующим консультированием.

Данная модель является ориентировочной, но с учетом опыта многих исследований она позволяет избежать наиболее распространенных недостатков аналогичных существующих программ.

Здоровые индивиды, не имеющие снижения ААТН или симптомов поражения органов дыхания и гепатобилиарной системы, также нуждаются в скринировании.

Также скрининг важен с точки зрения перспективы медико-генетического консультирования молодых семей в отношении прогноза рождения здорового ребенка.