Идиопатический легочный гемосидероз

Идиопатический легочный гемосидероз (ИЛГ, синдром Целена-Геллерстедта) – редкое наследственное заболевание, характеризующееся эпизодическим кровохарканьем, легочной инфильтрацией и вторичной железодефицитной анемией. Сущность болезни состоит в отложении гемосидерина в макрофагах альвеол и межальвеолярных перегородках. Чаще болеют дети младшего возраста (3-8 лет), преимущественно девочки.

Этиопатогенез – иммунопатологический, когда в силу наследственной предрасположенности (передается по аутосомно-рецессивному типу) под воздействием неясного сенсибилизирующего агента происходит выработка аутоантител против соединительнотканевых элементов легочной ткани. Патогенез сводится к развитию кровоизлияний в альвеолы с последующим пропитыванием (импрегнацией) солями железа сосудистых и бронхиальных стенок, развитием фиброза и утолщением межальвеолярных перегородок. В альвеолах и синусах лимфатических узлов при этом из гемоглобина образуется большое количество гемосидерина. Его фагоцитоз макрофагами (гемосидерофаги) и появление этих клеток в мокроте является основным критерием диагностики ИЛГ.

Первые симптомы болезни малохарактерны, поэтому диагноз ставится спустя многие месяцы и годы с момента начала заболевания. Первыми симптомами ИЛГ могут быть одышка (иногда обструктивная), пневмонический статус, реже кровохарканье или появление ржавой мокроты при кашле. Одновременно отмечается гипохромная микроцитарная железодефицитная анемия. Заболевание течет волнообразно, обострения с последующими периодами декомпенсации сменяются ремиссиями.

Во время обострения наблюдается дыхательная недостаточность, кашель с кровью или ржавой мокротой (содержит гемосидерофаги), гипертермия (часто до фебрильных цифр), боли в животе, желтуха с преобладанием свободного билирубина. В легких выявляются участки укорочения перкуторного звука, диффузно прослушиваются мелкопузырчатые хрипы. При обострении наблюдаются тахикардия, глухость тонов, гепатоспленомегалия. Нарастает анемия.

У больных нередки генетические стигмы (син- и полидактилия, прогнатизм, деформация ушных раковин) и аллергические проявления (фотодерматозы, поллиноз, пищевая и лекарственная аллергия). Рентгенологически в периоде обострения определяются крупные и мелкие очаговые тени в легких, местами сливные, нередко увеличены лимфатические узлы легочных корней, оба легочных поля как бы покрыты «хлопьями ваты». Повторные снимки определяют новые очаговые тени и инволюцию старых (полиморфность и изменчивость, характерная для ИЛГ). Продолжительность криза 2-4 дня, после чего следует период субкомпенсации, когда стихают кашель и одышка, постепенно исчезают хрипы, постепенно уменьшается анемизация.

В ремиссии физикальные изменения в легких отсутствуют (лишь при выраженном фиброзе отмечается рестриктивная дыхательная недостаточность). Объективно у ребенка отмечаются бледность кожи с цианотическим оттенком, симптом «барабанных палочек». В гемограмме гипохромная микроцитарная железодефицитная анемия с ретикулоцитозом. Иногда имеет место гепатоспленомегалия. Рентгенологически чаще выявляется не бросающееся в глаза усиление интерстициального рисунка легких, напоминающего мелкую сетку. На этом фоне определяется множество мелких (милиарных) очаговых теней по всему легочному полю, при этом в средних зонах очагов может быть больше, чем в верхушках, что создает картину «бабочки».

Диагностика ИЛГ опирается на следующие данные:

1) Типичная клиническая картина – кровохарканье, анемия, рентгенологические изменения в легких.

2) Обнаружение сидерофагов в мокроте (у детей раннего возраста – в промывных водах желудка).

3) Исследование ФВД с выявлением нарушений по рестриктивному типу.

4) Биопсия легких (в сложных случаях) с выявлением макрофагов, нагруженных гемосидерином.

Дифференциация в периоде ремиссии проводится с милиарным туберкулезом легких (по реакции Манту).

Прогноз при ИЛГ неблагоприятный, наступает летальный исход от легочного кровотечения или легочной и сердечной недостаточности. Средняя продолжительность жизни без лечения 3-3,5 года, применение стероидов в сочетании со спленэктомией позволяет продлить жизнь на 5-10 лет.

Лечение ИЛГ включает в себя следующие мероприятия:

1. Безмолочная диета (при хорошем эффекте в течение месяца – продолжается и дальше) с исключением молока и содержащих молоко продуктов, а также говядины и желатина (видимо, элиминационный эффект основан на отсутствии аллергизирующего влияния этих продуктов при ИЛГ), при ремиссии вводится хорошо проваренное мясо.

2. Глюкокортикоиды в дозе 2-3 мг/кг в сутки.

3. Цитостатики (азатиоприн) на фоне поддерживающих доз глюкокортикоидов при неэффективности последних.

4. Железовыводящие препараты – десферал (дефероксамин) внутривенно капельно не более 15 мг/кг в час (не более 50-60 мг/кг в сутки), курс лечения – 1 неделя.

5. Спленэктомия (удаление источника образования аутоантител).

Синдром Гудпасчера

Синдром Гудпасчера (синонимы: сегментарный некротический гломерулит с геморрагическим альвеолитом (пневмонитом), легочная пурпура и нефрит, геморрагический пульморенальный синдром, легочный гемосидероз с нефритом, геморрагическая интерстициальная пневмония с нефритом, персистирующий гемофтиз с гломерулонефритом) – редко встречающееся заболевание, возникающее в результате выработки организмом аутоантител, главным образом к базальным мембранам клубочковых капилляров почек и альвеол легких, и проявляющееся клиникой гломерулонефрита в сочетании с легочным кровотечением (кровохарканием).

Впервые синдром был описан в 1919 г. гарвардским патологом Э.Гудпасчером, который наблюдал у 18-летнего юноши, перенесшего инфлюэнцу, появление анемии на фоне рецидивирующего кровохаркания и двусторонних легочных инфильтратов. После смерти, наступившей через 6 недель от начала заболевания, при вскрытии были обнаружены альвеолярная геморрагия, диффузный некроз альвеол и пролиферативный нефрит. В 1958 г. М.Stanton и J.Tange сообщили о девяти случаях сочетанного поражения легких и почек, характеризовавшихся рецидивирующими легочными кровотечениями, гемосидерозом легких и гломерулонефритом, с летальным исходом спус­тя несколько месяцев от начала заболевания. Авторы ввели термин «синдром Гудпасчера (СГ» Распространенность заболевания составляет 0,5 случая на 1 млн населения (Mercel F. et al, 1998).

Этиология заболевания до настоящего времени неизвестна. Гудпасчер связывал его развитие с небактериальным воспалением, большинство авторов — с вирусными и бактериальными инфекциями. СГ может развиваться на фоне различных заболеваний под воздействием физических и химических факторов внешней среды (действие органических растворителей, паров бензина, лаков, введение D-пеницилламина). В настоящее время основной теорией патогенеза СГ, как и диффузных болезней соединительной ткани, является аутоиммунная. Суть ее заключается в следующем: роль антигенов в организме играют базальные мембраны (легочных альвеол и почечных клубочков), в которых под воздействием этиологических факторов происходит антигенная трансформация либо срыв толерантности иммунной системы. В результате этого начинается выработка антител к неизмененным структурным элементам базальных мембран легочных альвеол и последующая перекрестная реакция с почками (Lewis Е.J. et al., 1971). При вирусной, бактериальной инфекции возможно наличие общих антигенов как в базальных мембранах клубочковых и легочных капилляров, так и в клеточных структурах бактерий, что приводит к выработке в организме перекрестно реагирующих антител (Ярыгин Н.Е. и соавт., 1980).

Патогенез. Вырабатываемые иммунной системой аутоантитела к базальным мембранам преимущественно легочных альвеол и почечных клубочков прямо связываются с антигеном мембран в присутствии С3-комплемента с последующим развитием воспалительного процесса, что и обусловливает морфологическую и клиническую картину заболевания. Теория аутоиммунного генеза данного заболевания подкрепляется иммунофлюоресцентными и электронно-микроскопическими исследованиями, с помощью которых выявляется патогномоничный для СГ линейный характер отложений иммунных депозитов на базальных мембранах капилляров в легких и в почечных клубочках. Для таких больных характерно также повышение содержания в крови титра антител к гломерулярной базальной мембране. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают преимущественно поражение клубочков, соответствующее сегментарному очаговому, пролиферативно-мембранозному, пролиферативному (чаще экстракапиллярному) или некротизирующему гломерулонефриту с развитием склероза почечных клубочков и реактивным разрастанием на месте погибших нефронов соединительной ткани.

При электронно-микроскопическом и иммуно­флюоресцентном исследовании характерными признаками СГ являются утолщение и гомогенизация базальных мембран; пролиферация и отек эндотелиальных клеток; линейные отложения (депозиты), состоящие из IgG и IgM, C3-, С4-фракций комплемента, которые располагаются внутри базальных мембран, а не субэпителиально или субэндотелиально, как при системной красной волчанке и постстрептококковом гломерулонефрите.

Наиболее типичной гистологической картиной для легочной патологии при СГ является капиллярит межальвеолярных перегородок, затем — некротизирующийся альвеолит. В паренхиме легких, как правило, развивается гемосидероз, степень выраженности которого находится в прямой зависимости от сроков заболевания и распространенности геморрагии, возникающих при очередном рецидиве болезни. В патологический процесс вовлекаются бронхи и бронхиолы. При быстром развитии заболевания, когда патологический процесс в легких характеризуется массивностью поражения, обнаруживаются преимущественно свежие изменения в виде мелких и обширных кровоизлияний, изолированных или сливающихся пневмонических фокусов и полос­тей распада; явления гемосидероза и склероза легких у таких больных выражены слабо. Если же легочная патология прогрессирует медленно, на первое место выступают очаговый или диффузный гемосидероз и фиброз ткани органа.

Степень тяжести поражения легких и почек у больных на разных этапах заболевания различна. В одних случаях преобладает патология почек, в других — поражение легких, в третьих – легочные и почечные изменения одинаково тяжелые. Превалирующая в начале болезни легочная патология может затем смениться более серьезными нарушениями со стороны почек и наоборот.

Клиническая картина. В большинстве случаев заболевание развивается внезапно, после острой респираторной вирусной инфекции, и проявляется симптомами поражения легких: кровохарканием или легочным кровотечением, одышкой, кашлем, болью в груди. Эти признаки возникают на фоне общей слабости, повышенной температуры, снижения массы тела. Несколько позже отмечаются симптомы поражения почек, которые могут проявляться в виде микрогематурии (но может встречаться и макрогематурия), протеинурии, цилиндрурии. Быстро нарастают признаки почечной недостаточности на фоне олигурии и даже анурии. В более поздних стадиях может развиваться нефротический синдром, когда суточная протеинурия достигает 4-5 г. Артериальная гипертензия встречается редко, лишь при наличии признаков почечной недостаточности. Одна из основных черт СГ — возникновение уже в ранние сроки заболевания признаков железодефицитной анемии, которая развивается вследствие частого кровохаркания (легочного кровотечения) и геморрагии в легочные альвеолы.

При осмотре больного отмечают резкую бледность кожи без признаков цианоза. При аускультации в легких выслушиваются сухие и влажные (особенно в периоды легочного кровотечения) хрипы на фоне жесткого дыхания, преимущественно в прикорневой зоне. При перкуссии легочный звук не изменен. Пульс частый, обычно малого наполнения, мягкий. Артериальное давление у большинства больных в пределах нормы. Печень и селезенка не пальпируются. В редких случаях могут наблюдаться геморрагические изменения кожи и слизистых оболочек, гепатомегалия, признаки сердечной декомпенсации, перикардит, как исключение – спленомегалия. Перечисленный выше порядок возникновения симптомов при СГ является классическим. Однако ряд авторов описывают менее типичные варианты болезни, когда выраженные признаки могут долгое время отсутствовать (у части больных не наблюдается кровохаркание, гематурия, в начале заболевания на первое место выходят нехарактерные симптомы — артралгия, диспепсические явления и др.). Установить точный диагноз в таких случаях очень сложно. Уже на ранних стадиях заболевания кроме гипо­хромной анемии с ретикулоцитозом может наблюдаться умеренный лейкоцитоз. СОЭ обычно значительно повышена, достигает 50–70 мм/ч. При нормальной резистентности эритроцитов срок их жизни существенно сокращается (в тяжелых случаях – до 5-12 дней). Реакция Кумбса обычно отрицательная. При биохимическом исследовании крови нередко отмечается снижение содержания сывороточного железа до 10 мг%, даже на фоне лечения препаратами железа. Проба на С-реактивный белок положительная. Гемокоагуляционные пробы обычно в пределах нормы. LE-клетки не обнаруживаются. В моче уже в ранний период болезни находят белок — от следов до 10 г/л; в осадке обнаруживают эритроциты, реже — лейкоциты, зернистые и эритроцитарные цилиндры. С развитием почечной недостаточности наблюдаются характерные для этого состояния биохимические изменения крови (гиперазотемия и др.). В мокроте выявляются сидерофаги. При рентгенографии легких чаще всего отмечаются диффузные двусторонние облаковидные затемнения, преимущественно в нижних долях или прикорневой и срединной локализации, которые имеют преходящий характер и могут спонтанно исчезать. В редких случаях они могут сливаться или развиваются с одной стороны. Диффузное “пылеобразное” затемнение в легких наблюдается при легочном кровотечении и связано с интраальвеолярной геморрагией.

Диагностика. Заподозрить СГ можно при детальной оценке клинической картины заболевания: сочетания легочных геморрагий с быстропрогрессирующим гломерулонефритом при отсутствии признаков системного васкулита. Диагностика СГ основывается на характерном сочетании геморрагического альвеолита, гематурического гломерулонефрита и анемии:

1) Рентгенография легких – картина гемосидероза (диффузные пятнистые или сетевидные затемнения в нижних и средних легочных полях) или множественные затемнения с нечеткими контурами, облаковидные, летучего характера.

2) Обнаружение сидерофагов в мокроте и содержимом желудка.

3) Выявление в периферической крови гипохромии, высокого ретикулоцитоза, гипосидеринемии.

4) Выявление в мочевом осадке гематурии, протеинурии.

5) Обязательным для подтверждения диагноза является обнаружение в крови антител к клубочковым базальным мембранам (выступающих здесь как антигены).

6) Биопсия почек: отложение иммуноглобулинов и комплемента в базальной мембране. На ранней стадии – фокальный гломерулонефрит с экстракапиллярной пролиферацией эпителия (вплоть до образования полулуний), в финале – пролиферативный гломерулонефрит с дефектами в базальной мембране, полулуниями, склерозом и гиалинозом гломерул. Диагноз становится более достоверным, если наряду с характерными клиническими признаками при иммунофлюоресцентном исследовании биоптата почечной ткани на базальных мембранах клубочков выявляются линейные депозиты, включающие иммуноглобулины G или М и С3-фракцию комплемента.

Дифференциальная диагностика. Во всех случаях легочных кровотечений, причину которых (бронхоэктазы, рак бронха и др.) установить не удается, следует предполагать СГ, даже если симптомы поражения почек еще отсутствуют. СГ необходимо дифференцировать с гломерулонефритом, особенно в тех случаях, когда последний в результате уремии может осложняться легочными кровотечениями; с идиопатическим гемосидерозом легких; системной красной волчанкой; болезнью Шенлейна–Геноха; узелковым периартериитом; гранулематозом Вегенера; синдромом Черджа–Стросса; криоглобулинемией; микроскопическим полиангиитом.

Иногда СГ приходится дифференцировать с милиарным туберкулезом легких, вирусной пневмонией, лептоспирозом, первичными или метастатическими опухолями с поражением почек и легких и т.д.

Лечение. Протокол лечения СГ был предложен еще в 1976 г. и является основой терапии, применяемой при этом заболевании во всем мире (Мухин Н.А. и соавт., 2002): преднизолон (1 мг/кг массы тела); циклофосфамид (3 мг/кг массы тела); плазмаферез – ежедневно в течение 14 дней (обмен 4 л плазмы крови на 5% раствор альбумина или свежезамороженную одногруппную плазму крови); при легочном кровотечении –трансфузия 300–400 мл свежезамороженной плазмы крови.

Современное лечение СГ включает в себя:

1. Диета № 7а с резким ограничением белков (жиры и углеводы в пределах возрастной нормы), исключение соли (пища без соли, бессолевой хлеб), не более 1 г поваренной соли в сутки.

2. Глюкокортикоиды. Предпочтение отдается пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 30 мг/кг в сутки внутривенно капельно в течение 20-30 минут 3 дня подряд с последующей пероральной терапией преднизолоном по схеме: 2 мг/кг в сутки через 48 часов после пульс-терапии через день 15 дней, 1,75 мг/кг в сутки через день 1 месяц, 1,5 мг/кг в сутки через день 3 месяца, далее по 1,25-1,0-0,75-0,5-0,25 мг/кг в сутки через день (каждая доза по 3 месяца), далее по 0,125-0,0625 мг/кг в сутки через день (каждая доза по 12 месяцев с последующей отменой).

3. Циклофосфан применяется (1–2 мг/кг в сутки) под контролем лейкоцитов и тромбоцитов крови, при снижении скорости клубочковой фильтрации до 10 мл/мин доза препарата уменьшается на 50%.

4. Плазмаферез проводится параллельно назначению глюкококотикоидов (4–6 курсов) до 4 литров через день с замещением 50% сывороточным альбумином на фоне иммуносупрессивной терапии.

5. Антиагреганты – дипиридамол (курантил) по 75 мг 3 раза в день (подростки и взрослые).

6. Гемодиализ при хронической почечной недостаточности.

7. Трансплантация почек в терминальной стадии ХПН.

Поддерживающая терапия заключается в постепенном снижении дозы преднизолона до 10–20 мг/сут, приеме циклофосфамида по 1 мг/кг в сутки в течение 3 мес или циклоспорина А в дозе 3–5 мг/кг в сутки в течение 6–12 мес (Merkel F. et al., 1998; Gause A., 2003; Josse A.G. et al, 2003). В перспективе обсуждается возможность применения иммуноадсорбции и циклоспорина А как монотерапии (Gause A., 2003). Имеются экспериментальные данные об эффективном применении анти-CD4+-антител при СГ — при этом снижаются концентрация антител к клубочковой мембране и протеинурия.

Некоторые авторы предлагают двустороннюю нефрэктомию с последующей трансплантацией уже на начальных этапах процесса (с целью уменьшения образования антител), так как при высоком уровне антител сохраняется возможность развития гломерулонефрита в трансплантате.

Варианты течения СГ. Выделяют два варианта течения СГ. Первый характеризуется быстрым прогрессированием заболевания с преобладанием в клинической картине легочной или почечной симптоматики. Заболевание в короткий срок заканчивается летальным исходом в результате развития почечной недостаточности или легочного кровотечения. Средняя продолжительность жизни больных составляет 11–12 мес (Бялик В.Л. и соавт., 1967; Прохур В.3., Глоба А.Ф., 1972; Смирнов Е.А., Колин Г.Н., 1975, и др.). Этот вариант более типичен.

Второй вариант течения заболевания наблюдается реже. Для него характерно относительно медленное прогрессирование легочных изменений и признаков поражения почек. Иногда отмечаются спонтанные ремиссии. Продолжительность жизни больных колеблется от двух (Алма­­зов В.А. и соавт., 1972) до 3–5 и даже до 12 лет (Кор­зун И.П. и соавт., 1976, и др.).

Причиной смерти большинства больных является прогрессирующая почечная недостаточность с развитием уремии или легочное кровотечение.
При своевременно начатом лечении происходит стабилизация функции почек, снижается титр антител к базальной мембране клубочков, что позволяет перейти на длительную поддерживающую терапию циклофосфамидом в сочетании с преднизолоном в невысоких дозах до проведения программного гемодиализа.

Синдром Хаммена-Рича

 

Синдром Хаммена-Рича (СХР, идиопатический фиброзирующий альвеолит, диффузный интерстициальный легочный фиброз) – первично-хроническое наследственное заболевание легких с локализацией основного патологического процесса в альвеолярном интерстиции, с прогрессированием в диффузный фиброз. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болеют дети всех возрастов.

Этиология и патогенез. Несмотря на наличие в названии заболевания термина "идиопатический" или "криптогенный", в настоящее время исследователи предпринимают активные попытки поиска причины возникновения ИФА. Заболевание рассматривают как процесс, протекающий в несколько этапов: 1) первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции; 2) восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса/фиброза.

В основе этиопатогенеза СХР лежит генетически опосредованное повышение коллагеназы в нижних отделах дыхательного тракта, повышение концентрации g-глобулинов, гиперпродукция тромбоцитарного b-фактора роста (т.е. все предпосылки для аутоиммунного заболевания, в связи с чем СХР может рассматриваться как разновидность ДБСТ). В острой стадии происходит поражение капилляров и клеток альвеолярного эпителия с интерстициальным и внутриальвеолярным отеком и последующим формированием гиалиновых мембран. Возможно как полное обратное развитие, так и прогрессирование до острой интерстициальной пневмонии. В хронической стадии процесс прогрессирует до обширного повреждения легкого и отложения коллагена (распространенный фиброз), имеется гипертрофия гладкой мускулатуры и глубокие разрывы альвеолярных пространств, выстланных атипичными кубическими клетками. В терминальной стадии легочная ткань приобретает вид «пчелиных сот» (из-за расширения просвета необлитерированных альвеол), фиброзная ткань полностью замещает альвеолярную и капиллярную сеть с образованием расширенных полостей.

Многие авторы рассматривают ИФА как аутоиммунное заболевание с развитием персистирующих иммунных реакций в легочном интерстиции. Гистологические паттерны при фиброзирующих альвеолитах на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) и при ИФА практически идентичны. В пользу аутоиммунной теории свидетельствуют частое присутствие гипергаммаглобулинемии, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного и антинуклеарного факторов. Доказана местная продукция иммуноглобулина и образование иммунных комплексов в легких. При обследовании методом ИФА более чем в 80% случаев обнаруживаются в плазме циркулирующие аутоантитела к протеину легочной ткани массой 70-90 kDa. Иммуногистохимическое исследование показало, что этот протеин локализован на эпителиальных клетках альвеол, которые, возможно, и являются основной мишенью при аутоиммунной атаке. В качестве аутоантигена может выступать и нативный коллаген: в 81% у пациентов с ИФА обнаруживали антитела к коллагенам I, II, III, IV типов и к составляющим их цепям, кроме того было показано, что существует обратная связь между длительностью развития заболевания и уровнем аутоантител к коллагенам I и III типов.
Развитие реакций к аутоантигенам может быть результатом повышения их экспрессии на клеточных мембранах вследствие действия неизвестных повреждающих агентов: органической и неорганической пыли, лекарств, вирусной инфекции. На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, "медленные" вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита, аденовирусов, вируса Эпштейна – Барра. Вирусные протеины способны усиливать реакции хронического воспаления и репарации, активировать продукцию коллагена I типа и выступать в роли трансактивирующих факторов, т.е. взаимодействовать с генами, регулирующими клеточный рост. Вирусы могут не только выступать в качестве первичного триггера развития повреждения при ИФА, репликация вируса в уже поврежденной ткани может потенциировать прогрессирование заболевания на поздних стадиях.

Другая теория рассматривает в качестве причины заболевания экспозицию к экологическим и профессиональным факторам. Существует также точка зрения, что имеется генетическая предрасположенность к развитию избыточного фиброзообразования в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия. В пользу данной гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания. Изучается генетическая предрасположенность к развитию диффузных заболеваний легких, в основе которой лежит наследственый полиморфизм генов, кодирующих протеины, участвующие в процессинге и презентации антигенов к T-лимфоцитам.

Механизмы развития воспаления/фиброза. В процесах воспаления и репарации принимают участие многие клетки: альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и др. Считается, что центральной клеткой воспаления при альвеолитах является альвеолярный макрофаг. Макрофаги способны высвобождать хемоатрактанты для нейтрофилов, включая лейкотриен В4 и интерлейкин-8, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-b, фибронектин, стимулировать секреторную активность фибробластов и нейтрофилов, высвобождать кислородные радикалы, играющие важнейшую роль в повреждении паренхимы. Нейтрофилы также являются основными эффекторными клетками при ИФА, они способны высвобождать такие повреждающие факторы, как протеазы (коллагеназа, эластаза), кислородные радикалы. Эозинофилы, кроме протеаз и активных продуктов кислорода, секретируют специфичные цитотоксические вещества: эозинофильный катионный протеин, большой основной белок и др. Изучается роль тучных клеток в процессах фиброзообразования, их количество в легочной ткани резко повышено в областях фиброза, в лаважной жидкости больных ИФА обнаруживают значительное повышение продуктов тучных клеток: гистамина и триптазы. Определенное значение имеют и Т-лимфоциты. Повреждение эпителиальных клеток оказывает модулирующий эффект на развитие подлежащей соединительной ткани и может также вести к развитию фиброза. Регенерирующие эпителиальные клетки способны продуцировать фиброгенные факторы: трансформирующий фактор, фактор некроза опухоли. Реэпителизация происходит, в основном, за счет альвеолоцитов 2-го типа, что является одной из характерных морфологических особенностей фиброзирующего альвеолита. Обсуждается вклад внеклеточных процессов в воспалении при ИФА, в частности, значение повышенной проницаемости эпителия и "пропотевания" компонентов плазмы в интерстиций, изменение состава компонентов сурфактанта.

Морфологическая картина. Патоморфологически в общем определяется воспалительное утолщение межальвеолярных перегородок с выраженным фиброзированием, дальнейшим вовлечением бронхиол (с метаплазией эпителия). Часть бронхиол облитерируется, часть расширяется (с одновременным расширением необлитерированных альвеол) с картиной «сотового легкого».

Гистологическая картина при ИФА неоднородна. В одной из ранних классификаций А. Liebow выделял пять морфологических типов фиброзирующего альвеолита: обычная интерстициальная пневмония (usual interstitial pneumonia – UIP), десквамативная интерстициальная пневмония (desquamative interstitial pneumonia – DIP), интерстициальная пневмония, ассоциированная с бронхиолитом (bronchiolitis interstitial pneumonia – BIP), гигантоклеточная интерстициальная пневмония (giant cell interstitial pneumonia – GIP), лимфоидная интерстициальная пневмония (limphoid interstitial pneumonia – LIP). В настоящее время свое значение сохранили только два первых типа, в то время как BIP соответствует самостоятельному, недавно описанному заболеванию легких – облитерирующему бронхиолиту с организующейся пневмонией, LIP – ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, а паттерн GIP чаще всего выявляется при пневмокониозах и болезнях легких, вызванных тяжелыми металлами. В то же время, в последнее десятилетие морфологическая классификация дополнилась двумя типами интерcтициальных пневмоний: неспецифической интерстициальной пневмонией/фиброзом (nonspecific interstitial pneumonia/ fibrosis – NIP и острой интерстициальной пневмонией (acute interstitial pneumonia – AIP).
Наиболее частым гистологическим паттерном является обычная интерстициальная пневмония – UIP (синонимы: муральная форма или смешанный фиброзно-воспалительный вариант ИФА), которая составляет около 90 % всех форм ИФА. На ранних этапах развития заболевания морфологическая картина характеризуется отеком и интенсивной инфильтрацией стенок альвеол лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и эозинофилами. Наряду с воспалением присутствуют признаки фиброза: фокусы фибробластов, активно синтезирующих коллаген, миофибробласты, чья сократительная способность может играет определенную роль в ремоделировании паренхимы легких. Часто, особенно на фоне ДЗСТ, присутствуют признаки фокальной гиперплазии лимфоидной ткани. На более поздних стадиях заболевания происходит замещение нормальной структуры паренхимы грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства, выстланные изнутри гиперплазированным бронхиолярным или кубовидным альвеолярным эпителием, альвеолоциты 1-го типа замещаются альвеолоцитами 2-го типа, иногда присутствуют признаки метаплазии. В полях фиброза могут присутствовать клетки воспаления, однако их количество не такое выраженное, как на ранних стадиях. Также в полях фиброза часто находят реактивную мышечную гиперплазию, происхождение гиперплазированных миоцитов вероятнее всего имеет связь с бронхиолами или мелкими кровеносными сосудами, а не с миофибробластами из молодой соединительной ткани. Внутри измененных альвеол могут обнаруживаться муцин, белковый детрит, кристаллы холестерина, макрофаги и другие клетки. Стенки сосудов значительно утолщены в области фиброзных полей и могут быть нормальными в непораженной ткани легких. Макроскопические изменения легких на поздних стадиях характеризуются уплотнением и сморщиванием ткани легких и формированием «сотового легкого» (на этом основании одним из первых названий болезни – было «кистозный цирроз легких»). Фиброз особенно выражен в субплевральной области и напоминает ленту шириной несколько сантиметров. Наибольшие изменения выражены в заднебазальных сегментах [7]. Поражение плевры, встречается редко. Данный тип ИФА характеризуется плохим прогнозом, летальность в течение пяти лет превышает 60%.

На долю десквамативной интерстициальной пневмонии – DIP (синоним – клеточный паттерн) приходится около 5% ИФА. Кардинальным признаком данной формы является содержание значительного количества клеток в просвете альвеол. Раньше предполагали, что основными типами клеток являются десквамированные альвеолоциты, что и легло в основу названия данного паттерна. На самом деле основной клеточной популяцией внутри альвеол являются макрофаги. Альвеолы выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2-го типа. Альвеолярные септы инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, может наблюдаться небольшое повышение содержания мезенхимальных клеток, однако фиброз, как правило, выражен незначительно. В настоящее время так до конца и не решен вопрос, является ли десквамативная пневмония самостоятельным заболеванием или ранним проявлением ИФА. Настоящая форма ИФА отличается чувствительностью к кортикостероидам и хорошим прогнозом, однако, иногда возможно прогрессирование болезни до стадии «сотового легкого».

Клиника. Патогномоничных, характерных только для идиопатического фиброзирующего альвеолита признаков болезни нет. Начало может быть незаметным или связывается больными с перене­сенной острой респираторной инфекцией, гриппом и проявляет­ся возникновением одышки при умеренной физической нагруз­ке. Неуклонно прогрессирующая одышка – один из наиболее характерных признаков болезни. Около 15% больных отмечают кашель как первый признак болезни, к которому затем присоединяется прогрессирующая одышка. Характерна жалоба на невозможность глубокого вдоха. У неко­торых больных первым проявлением болезни может быть по­вышение температуры тела до 38-39°С, затем возни­кает одышка, кашель сухой (у больных) или со скудной сли­зистой мокротой. Около 5% больных отмечают периоди­ческое кровохарканье. Больные часто жалуются на бо­ли в грудной клетке (чаще под нижними углами лопа­ток), почти половина больных отмечают похудание, артралгии (у 10-12% больных), мышечные боли, перемежающееся повы­шение температуры тела досубфебрильной или фебрильной, син­дром Рейно и у всех больных слабость и быстрая утомляемость.

При осмотре больного обращает на себя внимание цианоз различной степени выраженности. Может быть положительным симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол». Отмечается выраженная тахикардия, а при наличии легочной гипертензии - акцент II тона над легочной артерией. Перкус­сия выявляет укорочение перкуторного тона над областью по­ражения. При аускультации, как правило, выслушиваются на вдохе (чаще на высоте вдоха) субкрепитирующие или крепитирующие хрипы. Отмечен характерный признак: при форсированном дыхании количество хрипов увеличивается. Однако могут выслушиваться сухие хрипы или, несмотря на обширность поражения, только ослабленное везикулярное (жестковатое) дыхание.

Каких-либо характерных изменений со стороны крови не выявлено. Лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, диспротеинемия с гамма-глобулинемией, умеренное увеличение сиаловых кислот, положительная реакция на С-реактивный бе­лок могут указывать на воспалительную стадию заболевания (стадию альвеолита). Показатели гематокрита, как правило, в пределах нормы. По данным разных авторов, ревматоидный фактор у больных выявляется от 11 до 30%. Противоречивы данные о выявлении антинуклеарного фактора: от 0 до 42 %.

Диагностика идиопатического фиброзирующего альвеолита. При рентгенологическом исследовании легких на ранних этапах обнаруживается усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента. Эти изменения чаще ло­кализуются на периферии базальных отделов легких. По мере прогрессирования заболевания интерстициальные изме­нения становятся все более выраженными, распрост­раняясь без четкой границы в апикальном и центральном на­правлениях. Появление на рентгенограммах небольших участ­ков просветления свидетельствует об образовании кистозных полостей. На заключительных этапах болезни при рентгеноло­гическом исследовании выявляются просветления (кисты) размером до 1 см в диаметре – переход в ячеистое легкое. Изменения в паренхиме легких сопровождаются значительным ограничением подвижности куполов диафрагмы и высоким их стоянием, что некоторыми авторами счи­тается одним из характерных (но не патогномоничных) рент­генологических признаков идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Локализация поражений может быть самой различной, у 32% больных процесс ло­кализовался в нижних легочных полях, у 9% – в средних, у 10% – преимущественно в верхних участках легких в 49% трудно было определить преимущественную локализацию. У 75% больных поражение легких было симметричным. Описаны два типа рентгенологических изменений: альвеолярный («аль­веолярное заполнение») и интерстициальный («альвео­лярная стенка»), что подтверждает гипотезу о существова­нии муральной и десквамативной форм заболевания. Однако дифференцировать эти 2 типа рентгенологических изменений не всегда удается, особенно на поздних стадиях болезни.

Морфологические изменения предопределяют нарушения вентиляционной способности легких. Наиболее характерными (хотя и не патогномоничными) признаками нарушения функ­ции внешнего дыхания у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом являются: уменьшение ЖЕЛ и ОЕЛ; нор­мальный с тенденцией к снижению ООЛ; отсутствие наруше­ний бронхиальной проходимости; гипоксемия; снижение диффузионной способности легких; увеличение работы дыхания в свя­зи с сопротивлением увеличенной эластичности легочной тка­ни; увеличение минутного объема сердца в покое и особенно при нагрузке; повышение давления в легочной артерии в покое и особенно при нагрузке. Степень нарушений вентиляционной способности легких зависит от стадии заболевания и обширно­сти поражения. Исследование функции легких имеет значение в первую очередь для оценки течения болезни и контроля ре­зультатов лечения.

По клиническому течению выделяют следующие 3 формы идиопатического фиброзирующего альвеолита: острое течение – смерть наступает через 1,5-2 года после появления первых признаков заболевания; подострое (рецидивирующее) тече­ние – летальный исход через 2-5 лет; хроническое течение – продолжительность жизни больных составляет в среднем 6-8 лет от начала заболевания. Создается впечатление, что в по­следние годы значительно реже встречается острая форма бо­лезни и преобладает рецидивирующее и хроническое течение.

Осложнения. Плевральные экссудаты при муральной форме наблюдаются редко, чаще при десквамативпой – около 3%. В среднем при обеих формах плевральные экссудаты встре­чаются в 1-2% случаев. Развитие ячеистого легкого чаще наб­людается при муральной форме. Пневмоторакс встречается, хотя и редко (около 3%), при обеих формах заболевания. При прогрессировании патологического процесса, в связи с разви­вающейся легочной гипертепзией у больных формируется хро­ническое легочное сердце. Трансформация фиброза легких в картину ячеистого легкого, развитие легочного сердца приводят к необратимой дыхательной и сердечной недостаточности, что, как правило, является причиной летального исхода.

Дифференциальная диагностика идиопэтического фибрози­рующего альвеолита проводится со следующими заболевания­ми: экзогенным аллергическим альвеолитом, токсическим фиброзирующим альвеолитом; острой двусторонней пневмонией; саркоидозом легких II-III стадии; гематогенно-диссеминированным туберкулезом легких; поражением легких при диффузных болезнях соединительной ткани, таких как системная крас­ная волчанка, ревматоидный артрит, ревматизм, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит; рако­вым лимфангитом; бронхиоло-альвеолярным раком, идиопатическим гемосидерозом легких; синдромом Гудпасчера; альвео­лярным протеинозом легких; лейомиоматозом; гистиоцитозом X; пневмокониозами и пневмомикозами.

В связи с отсутствием патогномоничных признаков нередко возникает необходимость в патоморфологической верификации предполагаемого диагноза. С этой целью проводится цито­логическое и гистологическое исследование биопсий легочной ткани. Диагностическая ценность чрезбронхиальной биопсии легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите невелика на начальных этапах, так как преимущественно поражаются периферические отделы легких. Трансторакальная пункционная биопсия обладает большими разрешающими спо­собностями, но нередко сопровождается осложнениями (пнев­моторакс- 7-50%, гемоторакс - 0,5-2%, воздушная эмбо­лия - 0,05% случаев). Трансторакальная пункционная биопсия противопоказана при легочной гипертензии, вы­раженной дыхательной и сердечной недостаточности. Откры­тая биопсия легких обладает наибольшей инфор­мативностью благодаря возможности осмотра поверхности легкого и выбора места биопсии, взятию пробы в разных ме­стах и получению достаточного количества материала, который можно исследовать гистологически, гистохимически, биохимиче­ски, бактериологически.

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита толь­ко консервативное, в основном патогенетическое и симптомати­ческое. Антибиотики неэффективны, и назначение их приводит не только к потере драгоценного времени, но и к ухудшению состояния больных вследствие развития побочных эффектов (аллергических реакций, дисбактериоза и, возможно, усиления аутоиммунных процессов).

На ранних этапах развития болезни (стадия альвеолита), а также при десквамативной форме наиболее эффективным ока­зывается назначение кортикостероидов, обладающих мощным антиэкссудативным действием. Кроме того, кортикостероиды тормозят пролиферацию соединительнотканных элемен­тов и образование антител. Эффективность гормонотерапии в более поздних стадиях болезни довольно низка и составляет, по данным разных авторов, 11-16%. На более поздних стадиях болезни кортикостероиды, подавляя активность альвеолярных макрофагов, тем самым замедляют рассасывание внутриальвеолярного экссудата и, активируя ингибиторы коллагеназы, спо­собствуют созреванию коллагена.

Рекомендуются большие дозы кортикостероидов (1 мг/кг в сутки – в перерасчете на преднизолон) с последую­щим снижением дозы при улучшении состояния и длительным назначением поддерживающих доз (0,5-0,2 мг/кг в сутки). Предпочтительным является назначение кенакорта (триамсинолона, полькортолона), урбазона, преднизолона. Хо­тя дексаметазон обладает значительно более мощным противо­воспалительным действием чем преднизолон (в 5-10 раз), од­нако назначение его нецелесообразно, учитывая его исключи­тельно сильное угнетающее воздействие на функцию коры над­почечников (в 30 раз сильнее преднизолона), что в перспективе длительной гормональной терапии чревато серьезными ослож­нениями.

При выраженной склонности к фиброзированию ведущая роль в лечении идиопатического фиброзирующего альвеолита должна принадлежать иммуносупрессорам. Помимо прочего, это позволяет снизить дозу кортикостероидов (менее 15 мг в сутки). Господствующая в литературе точка зрения подтверждает, что положительный эффект, получаемый в 11-16% при монотерапии кортикостероидами, достигает 50-70% при сочетании их с купренилом или азатиоприном. Применяются также 6-меркаптопурин, циклофосфан, другие цитостатики и антиметаболиты.

Азатиоприн оказывает выраженное иммуносупрессивное действие (тормозит пролиферацию иммунокомпетентных клеток посредством угнетения синтеза ДНК) и менее выраженным (по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами) цитотоксическим действием. Кроме того, отмечено, что азатиоприн оказывает и антиэкссудативное действие. Усиление азатиопри­ном антиэкссудативного действия кортикостероидов позволяет при совместном их применении снизить дозу последних и уси­лить общий клинический эффект. Суточная доза азатиоприна 3 мг/кг массы тела, поддерживающая – 1,5-2 мг/кг в течение длительного времени (1-2 года). Азатиоприн предпочтительнее назначать больным, у которых выявлены полные и неполные противолегочные аутоантитела, высокие уровни IgG и IgA, цир­кулирующих иммунных комплексов и др.

Широкое применение в лечении больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом получил купренил (D-пеницилламин). Целесообразность назначения купренила обосно­вывается его способностью ингибировать медьсодержащую аминоксидазу, что приводит к торможению образования попе­речных связей коллагена и тем самым переходу растворимой фракции коллагена в нерастворимую. Во НИИ пульмонологии РФ апробирована следующая схема лечения купренилом: в течение первой недели по 300 мг купренила ежедневно, затем ежене­дельно доза увеличивается на 300 мг. Максимальная доза купре­нила 1,8 г в сутки в течение недели. Затем доза снижается в том же порядке и лечение продолжается в течение 1-2 лет на поддерживающей дозе 150-300 мг в сутки.

Учитывая возможность побочного действия азатио­прина и купренила (расстройство функции желудочно-кишечно­го тракта, крапивница, артралгия, протеинурия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз), необходим ре­гулярный контроль картины крови 1 раз в 2 недели (на под­держивающих дозах – 1 раз в месяц). Тщательный диспансер­ный контроль за этими больными позволяет своевременно оп­ределить активизацию патологического процесса и откорректи­ровать дозу азатиоприна или купренила.

Комплексное лечение больных идиопатическим фиброзирую­щим альвеолитом включает в себя назначение верошпирона (альдактона) в суточной дозе 50-150 мг в течение дли­тельного времени (от нескольких месяцев до года). Предпола­гается, что верошпирон, уменьшая интерстициальный отек лег­ких, положительно влияет на легочную перфузию, а также оказывает антифиброзирующее действие. Описаны случаи достоверного улучшения диффузионной способности легких, показателей газового состава крови, а в ряде случаев и рентгенологической картины при назначении ингаляций кислорода под по­вышенным давлением в течение более 2-х месяцев.

Показано назначение витаминов (в особенности вита­мина В₆), симптоматических средств. При появлении призна­ков декомпенсации легочного сердца используются препараты наперстянки, мочегонные, препараты калия и др.

Спонтанные улучшения состояния исключи­тельно редки. Худшими в прогностическом плане признаками являются: продолжающееся уменьшение массы тела после на­значения кортикостероидов; возраст; нали­чие симптома «барабанных палочек» и «часовых стекол»; нали­чие крепитирующих хрипов над областью поражения; положи­тельные реакции на ревматоидный фактор и противоядерные антитела; выраженная гипергаммаглобулинемия; наличие выра­женного фиброза легких; муральная форма болезни, определяе­мая гистологически.

Прогноз, как правило, неблагоприятный. Продолжительность жизни составляет в среднем 4-6 лет. Своевременная диагно­стика и целенаправленная терапия позволяют существенно улучшить прогноз.

Экзогенный аллергический альвеолит у детей

Э кзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) входит в группу заболеваний, именуемую “альвеолиты” и включающую также токсический альвеолит и идиопатический фиброзирующий альвеолит. Особенностью перечисленных заболеваний является диффузное поражение легочной ткани, причины возникновения и особенности течения которого различаются в зависимости от вида болезни. ЭАА является наиболее частой формой альвеолита.

ЭАА – это заболевание, вызванное вдыханием органической пыли с различными антигенами и характеризующееся диффузным поражением альвеолярной и интерстициальной ткани легкого. В литературе встречаются и другие названия этой патологии: «гиперчувствительный пневмонит», «ингаляционные пневмопатии», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный гранулематозный пневмонит» и др. Термин “ экзогенный аллергический альвеолит” был предложен J. Pepys в 1967 г.

Этиология. В настоящее время известно большое число аллергенов, способных вызывать ЭАА. В их число включают растительный материал, содержащий сапрофитные грибы, в частности термофильные актиномицеты, аспергиллы и пенициллы; птичий белок, который вдыхается вместе с птичьим пометом; белки животных и рыб, а также антигены насекомых. В зависимости от вида антигена и содержащего его вещества экзогенные аллергические альвеолиты описывались под различными названиями: «легкое фермера» – заболевание, возникающее при работе с влажным сеном или зерном, содержащим термофильные актиномицеты; «багассоз» – поражение легких у лиц, работающих с сахарным тростником; «легкое голубеводов» и «легкое любителей волнистых попугаев» – альвеолиты, возникающие в результате ингаляции пыли, содержащей птичий помет и перо; «легкое грибников» – заболевание у лиц, выращивающих грибы, связанное с термофильными актиномицетатами; «легкое сыроваров» – альвеолит, вызываемый антигеном из группы пенициллинов; «легкое работающих с рыбной мукой» – поражение легких белком рыб; альвеолит, вызываемый вдыханием препаратов гипофиза, у больных несахарным диабетом и т. д. Как следует из этого перечня, ЭАА в значительной степени являются профессиональными болезнями и, следовательно, чаще встречаются у взрослых. У детей они также наблюдаются, хотя реже. Заболевания в детском возрасте вызваны теми же этиологическими факторами, что и у взрослых, так как контакт с рядом перечисленных аллергенов у детей вполне реален. Прежде всего это относится к аллергенам, вызывающим «легкое голубеводов» и «легкое любителей волнистых попугаев», не исключен также контакт с аллергенами, содержащимися во влажном сене и зерне.

Патогенез. Ингаляция аллергенов, содержащихся в перечисленных органических веществах, вызывает образование специфических преципитинов IgG. Доказано, что при “легком фермера” наибольшую роль играют термофильные актиномицеты – Micropolyspora faeni и Actypomyces vulgaris. При “легком голубеводов” и “легком любителей волнистых попугаев” специфическим антигеном является сывороточный Оg-глобулин. В острой стадии ЭАА у большинства больных в сыворотке крови удается обнаружить специфические преципитины при использовании антигенов, приготовленных из соответствующих материалов. В хронической стадии болезни преципитины нередко не обнаруживаются. У части здоровых людей, имеющих контакт с соответствующим антигеном, также можно обнаружить преципитирующие антитела. Считается, что в реализации патологического процесса важная роль принадлежит иммунным комплексам, образующимся при взаимодействии антигена с преципитирующими антителами. Повреждение тканей происходит в результате действия активированного комплемента или вследствие выделения лизосомальных ферментов при разрушении лейкоцитов, фагоцитировавших иммунные комплексы. Если антигенный стимул не был чрезмерным и экспозиция не повторяется, то происходит фагоцитоз иммунных комплексов с последующей полной их элиминацией. В случаях же повторяющегося контакта с антигеном активированные альвеолярные макрофаги стимулируют рост клеток фибробластического ряда. Секреция фибробластами коллагена ведет к развитию интерстициального легочного фиброза. Однако не все лица, контактирующие с аллергенами, заболевают ЭАА. Так, по данным V. Schlegel (1987), болезнь возникает лишь у 1 – 5% людей, вдыхающих антигены. Это наводит на мысль, что в развитии заболевания имеют значение не только экзогенные, но и эндогенные факторы.
В острой фазе ЭАА обнаруживаются два типа морфологических изменений в легких: воспалительный инфильтрат в стенках альвеол, состоящий из лимфоцитов и плазматических клеток, и гранулемы как в альвеолярных перегородках, так и в стенках бронхиол. Эпителиально-клеточные гранулемы весьма схожи с таковыми при саркоидозе, но их меньше и они не так резко ограничены (К. Бергман, 1984). В хронической стадии болезни обнаруживаются фиброзные изменения в стенках альвеол и бронхов, которые в далеко зашедших случаях приводят к нарушению архитекторники паренхимы легких, формированию “сотового легкого” и бронхиолоэктазов.

Клиника. ЭАА у детей может возникнуть в широком возрастном диапазоне. Наибольшее число заболевших (47%) приходилось на школьный возраст. У детей до 3 лет ЭАА возникает в 37% случаев, у детей дошкольного возраста – в 12% случаев. Клинические симптомы и течение ЭАА зависят от характера аллергена, массивности и продолжительности антигенного воздействия и индивидуальных особенностей макроорганизма (Р. В. Путов, М. М. Илькович, 1986; А. Г. Хоменко и соавт., 1987). Большинство авторов различают три варианта течения заболевания: острое, подострое (субхроническое) и хроническое.

Острые симптомы возникают через несколько часов после массивного контакта с органическим материалом, содержащим антигены, например после чистки голубятни. Чаще же болезнь начинается на фоне более или менее длительного контакта с аллергеном. Большинство наблюдавшихся нами детей с ЭАА были сельскими жителями и имели постоянный контакт с сеном, домашними птицами и животными. Лишь у 1/7 части больных был домашний контакт с волнистыми попугайчиками.
Мы наблюдали случаи заболевания, связанные с переездом на жительство в район элеватора, проживанием в доме, в котором производили шерстяные ковры, а также в сыром помещении с плесенью на полу и стенах. В начале болезни появляются общие нарушения, как при гриппе (повышение температуры тела, озноб, головная боль, боли в конечностях). Поражение легких проявляется сухим кашлем, одышкой, появлением мелко- и среднепузырчатых влажных хрипов. В отличие от бронхиальной астмы у больных нет свистящего дыхания и рассеяных сухих хрипов, но у детей с атопией начало альвеолита сопровождается иногда одышкой астматического типа.
В острой фазе заболевания в составе крови отмечается незначительный лейкоцитоз с нейтрофилезом. Эозинофилия нехарактерна.

При прекращении контакта с аллергеном заболевание заканчивается полным выздоровлением через несколько дней или недель. При повторном контакте с аллергенами могут возникать рецидивы, более длительные и тяжелые, чем первичное заболевание. При постоянном контакте болезнь может развиваться подостро, оставаться нераспознанной и переходить в хроническую стадию.

В хронической стадии болезни ведущими симптомами становятся одышка и кашель с отделением слизистой мокроты. В легких выслушивается умеренное количество крепитирующих хрипов, хотя этот симптом непостоянен. Постепенно у части больных появляется деформация (уплотнение) грудной клетки, утолщаются концевые фаланги пальцев, при физической нагрузке возникает цианоз. Помимо этого, более чем у половины больных наблюдаются общая слабость, повышенная утомляемость, ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела. Состав крови вне периода обострения обычно нормальный, так же как и биохимический анализ крови. Исследование иммуноглобулинов показывает у части больных в острой фазе и при обострении хронического течения ЭАА повышение уровня отдельных классов иммуноглобулинов, существенных изменений показателей клеточного иммунитета не выявляется. Зато у всех обследованных детей с ЭАА обнаружено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Бронхографическое исследование, проведенное у части больных в хронической стадии ЭАА, не выявило патологических изменений. При бронхоскопии диффузный катаральный эндобронхит обнаружен у половины обследованных пациентов, у остальных слизистая оболочка бронхов была без изменений.

Бактериологическое исследование мокроты выявило в посеве H. influenzae менее чем у половины обследованных больных, у остальных определялись единичные колонии грибков рода Candida и сапрофитная флора.

При ЭКГ-исследовании у 84% больных определены преходящие изменения в виде синусовой тахикардии и метаболических изменений в миокарде гипоксического характера. У 16% больных с хроническим течением ЭАА выявлены электрокардиографические признаки перегрузки правых отделов сердца (отклонение электрической оси сердца вправо, увеличение амплитуды и заострение зубца Р, отрицательный зубец Т и смещение сегмента ST вниз в грудных отведениях). У этих же пациентов при эхокардиографии обнаружены гипертрофия миокарда и дилатация правого желудочка, а также умеренное снижение сократительной способности миокарда, что могло являться признаком формирующегося легочного сердца. У остальных детей этой группы на эхокардиограмме отклонений от нормы не отмечено.

Рентгенологические изменения в острой фазе аллергического альвеолита определяются в виде мелких (милиарных) очаговых теней, расположенных преимущественно в средних легочных полях. Нередко обнаруживается понижение прозрачности легочной ткани – симптом матового стекла. Оба этих симптома связаны с наличием экссудативных, пролиферативных и гранулематозных изменений в альвеолярной ткани и легочном интерстиции, хотя они выявляются не всегда. В этих случаях на рентгенограммах легких отмечается нечеткость (смазанность) легочного рисунка с обеих сторон, более выраженная в прикорневых и базальных отделах, на фоне которой определяются двусторонние мелкие очаговые тени с убывающей интенсивностью по направлению к верхушкам. Такую рентгенологическую картину мы наблюдали у 16% больных с острым и у 5% с подострым (рецидивирующим) течением ЭАА. Рентгенологические находки в хронической стадии ЭАА разнообразны и зависят от длительности и тяжести болезни, а также связанных с этим характером и выраженностью морфологических изменений в легких. У половины детей, впервые поступивших к нам в клинику уже в хронической стадии заболевания, рентгенологически определены признаки диффузного пневмофиброза. Отмечено уменьшение объема легких, высокое стояние куполов диафрагмы, при рентгеноскопии – уменьшение подвижности грудной клетки и диафрагмы. Легочный рисунок был смазан, понижена прозрачность легочной ткани, более выраженная в средних и нижних зонах легких, по периферии легких определялись участки вздутия. У 10% детей рентгенологически выявлена сетчатая деформация легочного рисунка. Расширение внутригрудной части трахеи и главных бронхов отмечено в 16% случаев. У 20% больных рентгенологически определено выбухание дуги легочной артерии. В отдельных случаях при обострениях хронического течения ЭАА рентгенологически в легких с обеих сторон обнаружены множественные инфильтративные облаковидные тени, которые обычно не коррелируют с тяжестью состояния больного и могут даже быть основным симптомом обострения процесса. Как правило, эти изменения исчезают под влиянием лечения, однако в дальнейшем могут рецидивировать.

Нарушение функции дыхания является важной составной частью патофизиологических изменений при ЭАА. В клинической картине болезни всегда присутствуют проявления острой и хронической дыхательной недостаточности в виде одышки и цианоза, усиливающихся или появляющихся при физической нагрузке.
При хроническом течении ЭАА превалируют расстройства вентиляции по рестриктивному типу, что проявляется снижением жизненной емкости легких, общей емкости легких, растяжимости легких и повышением удельной бронхиальной проводимости (по данным бодиплетизмографии). Наряду с этим у пациентов с острым и подострым течением ЭАА нередко выявляются обструктивные нарушения в виде гиперинфляции легких и снижения проходимости мелких бронхов. Одним из наиболее постоянных и диагностически ценных признаков является уменьшение диффузионной способности легких, возникающее как вследствие изменения диффузионных свойств альвеолярно-капиллярной мембраны, так и в результате нарушения равномерности вентиляционно-перфузионных отношений. У больных с острым течением ЭАА возможны полное излечение и нормализация функциональных параметров. Исследование газового состава крови выявляет в момент обострения заболевания гипоксемию и гипокапнию. В период ремиссии изменений может не быть.

Прогноз острой фазы ЭАА благоприятный. При переходе болезни в хроническую стадию прогноз становится серьезным. Заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта с аллергенами. У взрослых больных описаны развитие легочного сердца и смерть от правожелудочковой недостаточности. У детей прогноз хронической стадии ЭАА более благоприятен, хотя также серьезен.

Большое значение в улучшении прогноза хронических форм ЭАА помимо прерывания контакта с причиннозначимыми аллергенами имеет как можно более ранняя диагностика и адекватная терапия. Так, среди пациентов с ЭАА (все формы), у которых мы имели возможность проследить развитие болезни в течение 7 месяцев – 7 лет (в среднем 2,8 года), выздоровление от ЭАА отмечено в 15% случаев. Улучшения состояния, выражавшегося главным образом в уменьшении степени дыхательной недостаточности, удается добиться у 42% больных с подострой и хронической формами заболевания. Случаев прогрессирования процесса и летальных исходов не отмечается.

Диагностика. Диагноз альвеолита, особенно хронического течения, может быть установлен лишь в результате полного клинико-инструментального обследования больного. При подозрении на ЭАА необходимо провести тщательный сбор анамнеза с целью выявления контакта с возможным причинным аллергеном.
Острое начало болезни, сопровождающееся одышкой, кашлем и хрипами в легких, заставляет проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой, а лихорадка и общие нарушения – с пневмонией.

Дифференциальная диагностика ЭАА и пневмонии базируется на различии в физикальных и рентгенологических изменениях, которые при пневмонии, как правило, односторонние, инфильтративные, очаговые и ограниченные, а при альвеолите диффузные, двусторонние.

У отдельных больных ЭАА нужно дифференцировать острую фазу с милиарным туберкулезом в связи с некоторым сходством рентгенологических изменений. В этих случаях помогают тщательно собранный анамнез (контакт с туберкулезными больными), результаты туберкулиновых проб, поиски туберкулезного возбудителя, а также других проявлений туберкулеза и тщательный анализ рентгенологических данных. Милиарные высыпания при туберкулезе располагаются, как правило, равномерно по всем легочным полям, их намного больше и они отчетливее, чем при ЭАА.
Определенные трудности возникают при дифференциальной диагностике ЭАА и бронхиолита, при котором имеются одышка и диффузные изменения в легких. Диагностика должна базироваться на различиях в характере одышки (при бронхиолите – преимущественно экспираторная, при альвеолите – смешанная); физикальной и рентгенологической картине заболеваний.

Диагностировать хроническую стадию ЭАА очень трудно, особенно если не удается установить связь заболевания с аллергенами, а острые эпизоды были зафиксированы под другими диагнозами. В этих случаях большим подспорьем становится всестороннее изучение функции дыхания. Выявление рестриктивных нарушений вентиляции, снижение диффузионной способности легких и хронической гипоксемии ограничивает круг заболеваний и выдвигает ЭАА на первый план.
Из специальных методов диагностики наиболее важный – выявление специфических преципитирующих антител в сыворотке крови больного. Для этих целей применяется метод двойной диффузии в агаре по Оухтерлони или его сочетание со встречным иммунным электрофорезом. Диагностическое значение этого метода ограничено тем, что специфические антитела могут быть выявлены не у всех больных, они довольно быстро исчезают после прекращения контакта и могут быть обнаружены у здоровых лиц, контактирующих с антигеном, а методические погрешности могут приводить к ложноположительным результатам. Ненадежными оказались метод специфической стимуляции Т-лимфоцитов и кожные пробы из-за часто возникающих неспецифических реакций.

Лечение. Лечение ЭАА заключается прежде всего и главным образом в прекращении контакта больного с аллергеном. Всем больным после установления диагноза ЭАА назначается кортикостероидная терапия (преднизолон в начальной суточной дозе 1 мг 1 кг массы тела). При острой фазе заболевания эту дозу пациенты принимают в течение 10-14 дней, при хронической – в течение 2-4 недель. Показаниями для снижения дозы кортикостероидов считается уменьшение одышки и/или кашля, количества хрипов в легких, положительную рентгенологическую и функциональную динамику, улучшение самочувствия. Снижение дозы преднизолона проводится со скоростью 5 мг в неделю. Поддерживающую дозу (5 мг в сутки) больные с острой формой ЭАА получают в среднем в течение 3 месяцев.

При хроническом течении заболевания поддерживающую дозу преднизолона назначают на более длительный срок (6-8 мес). Побочные проявления кортикостероидной терапии в виде синдрома Иценко-Кушинга наблюдаются у 21% больных. По мере снижения дозы преднизолона проявления гиперкортицизма исчезают. Учитывая, что при хроническом течении ЭАА, когда уже сформирован диффузный легочный фиброз, эффективность кортикостероидной терапии значительно снижается, в последние годы таким больным стал назначаться купренил (D-пеницилламин). Препарат разрушает циркулирующие иммунные комплексы, способствует скоплению растворимого коллагена и тормозит образование нерастворимого коллагена, тем самым замедляя развитие соединительной ткани в легких. Препарат дается 1 раз в день в дозе 125-250 мг в среднем в течение 6 месяцев. За время лечения D-пеницилламином проводится регулярный контроль общих анализов крови и мочи, а также уровня сывороточного железа. Побочных и токсических реакций на прием D-пеницилламина не отмечено.

Активно применяются физические методы лечения: массаж грудной клетки и лечебную физкультуру. В случае присоединения острых респираторных заболеваний и обострения бронхолегочного процесса назначается антибактериальная терапия. По показаниям применяются бронхоспазмолитические, отхаркивающие и другие симптоматические средства, при необходимости проводится лечение сопутствующих заболеваний. Больным с проявлениями сердечной недостаточности назначается кардиотропная терапия.

Последние публикации, касающиеся больных ЭАА (как взрослых, так и детей), свидетельствуют об эффективности плазмафереза и лимфоцитафереза в комплексной терапии заболевания.

При выраженной дыхательной недостаточности обязательным компонентом лечения является оксигенотерапия. Кроме того, всем родителям объясняли исключительную важность полного прекра