Ћекции.ќрг


ѕоиск:




 атегории:

јстрономи€
Ѕиологи€
√еографи€
ƒругие €зыки
»нтернет
»нформатика
»стори€
 ультура
Ћитература
Ћогика
ћатематика
ћедицина
ћеханика
ќхрана труда
ѕедагогика
ѕолитика
ѕраво
ѕсихологи€
–елиги€
–иторика
—оциологи€
—порт
—троительство
“ехнологи€
“ранспорт
‘изика
‘илософи€
‘инансы
’ими€
Ёкологи€
Ёкономика
Ёлектроника

 

 

 

 


ƒефиц»т альфа-1-антитр»псина




ќдним из заболеваний, требующих молекул€рной диагностики, €вл€етс€ альфа-1-антитрипсинова€ недостаточность (јј“Ќ) Ч распространенна€ наследственна€ болезнь, обусловленна€ сниженной концентрацией альфа-1-антитрипсина (ј1-ј“) в сыворотке крови вследствие различных мутаций в гене Pi, про€вл€юща€с€ чаще всего в виде хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы, а также поражением печени и сосудов.

јльфа-1-антитрипсин Ц это гликопротеид, который синтезируетс€ в печени. јльфа-1-антитрипсин тормозит действие трипсина, химотрипсина, эластазы, калликреина, катепсинов и других ферментов тканевых протеаз. ƒефицит ј1-ј“ приводит к повышенному накоплению протеолитических энзимов и последующему повреждению тканей. ќднако известно, что при дефиците ј1-ј“ поражени€ легких и печени не всегда бывают т€желыми и необратимыми. ¬идимо, данный дефицит может быть компенсирован другими механизмами.

” взрослых гомозиготных больных с јј“Ќ часто развиваетс€ эмфизема легких. ƒиагноз подтверждают с помощью пр€мого определени€ ј1-ј“. —уществует множество изоформ ј1-ј“, различающихс€ по электрофоретической подвижности в крахмальном геле. ”же вы€влено 79 аллелей гена ј1-ј“, но заболевание про€вл€етс€ только у обладателей аллелей Z и S. ¬ основе генетического дефекта лежит замена одного нуклеотида. “ак, в аллеле Z гуанин заменен аденином, в результате чего в молекуле ј1-ј“ глутаминова€ кислота в положении 292 заменена лизином. ƒл€ гетерозигот MZ и MS характерен промежуточный уровень ј1-ј“ в сыворотке Ч от 50 до 250 мг%. —ледовательно, это заболевание наследуетс€ аутосомно, кодоминантно. ћожет ли гетерозиготность быть причиной эмфиземы легких, окончательно не установлено, но вопрос этот крайне важен, поскольку дол€ гетерозигот среди населени€ составл€ет от 5 до 14 %.

” некоторых больных в гепатоцитах обнаруживают Ў» -позитивные шары. ѕримерно у 10 % детей, гомозиготных по аллелю Z, отмечаетс€ т€желое поражение печени, включа€ гепатит у новорожденных и прогрессирующий цирроз печени. ѕолагают, что 15Ц20 % хронических гепатитов у грудных детей обусловлены јј“Ќ. ” взрослых јј“Ќ чаще всего приводит к мелкоузловому циррозу печени, который протекает бессимтомно, со временем может перейти в крупноузловой цирроз печени, иногда развиваетс€ печеночноклеточный рак. „астота поражени€ печени не зависит от частоты поражени€ легких.

ѕатогенез и нозологические формы јј“Ќ. ј1-ј“ (серпин) (serpin Ч serine protease inhibitor Ч сывороточный ингибитор протеаз) €вл€етс€ одним из представителей семейства сериновых протеаз, к которым относ€т также антитромбин, контролирующий свертывание крови; —-ингибитор, регулирующий реакции каскада системы комплемента; различные ингибиторы плазминогена, останавливающие процесс фибринолиза.

—ерпин представл€ет собой гликопротеин с молекул€рной массой 52 кƒ и размером в 418 аминокислот. —интез его проходит главным образом в печени и в меньших количествах Ц в мононуклеарных фагоцитах и нейтрофилах. √лавной функцией белка €вл€етс€ инактиваци€ различных групп протеаз, секретируемых лейкоцитами при реакци€х неспецифической защиты организма. ѕри воспалении уровень ј1-ј“ может возрастать в три раза, вследствие чего его относ€т к маркерам острофазового воспалени€.

—труктура белка представл€ет собой совокупность бета-слоев и редких альфа-спиралей, имеющих четыре боковые углеводные цепи, одна из которых представлена сиаловой кислотой. “акое строение позвол€ет быстро измен€ть конфигурацию молекулы с формированием комплекса серпин-эластаза или комплекса с другой протеазой.

ѕрежде чем рассмотреть патогенез поражени€ легких и других органов при јј“Ќ, необходимо отметить, что ј1-ј“ €вл€етс€ основной антипротеазой, котора€ нейтрализует избыток протеаз, продуцируемых как микроорганизмами, так и клетками макроорганизма. ј1-ј“ синтезируетс€ в печени в шероховатой эндоплазматической сети. ќн содержитс€ в альфа-1-фракции белков сыворотки крови и составл€ет 80-90 % всех альфа-1-глобулинов сыворотки. ј1-ј“ ингибирует трипсин и другие протеазы. ј1-ј“ €вл€етс€ основным ингибитором эластаз, выдел€емых альвеол€рными макрофагами и полиморфно€дерными лейкоцитами, обеспечива€ 90 % антиэластазной активности (10 % приходитс€ на альфа-2-макроглобулин, альфа-антихимотрипсин и низкомолекул€рные тканевые эластазы). »ме€ сравнительно небольшую молекул€рную массу (54 000), A1-AT хорошо проникает в ткани; он выполн€ет и транспортную функцию, возвраща€сь вместе со св€занной протеазой в кров€ное русло, где она подвергаетс€ действию других ингибиторов и ретикулоэндотелиальной системы.

ѕатологи€ легких. ѕатогенетические механизмы развити€ заболевани€ различных органов неодинаковы. ¬ отношении патогенеза поражени€ легких наиболее признанной €вл€етс€ теори€ нарушени€ протеазно-антипротеазного равновеси€ (рис. 2Ц5).

¬ норме миллимол€рна€ концентраци€ лейкоцитарной эластазы из азурофильных гранул нейтрофилов создает кратковременный взрыв протеолитической активности до момента подавлени€ реакции перицеллюл€рными ингибиторами (антипротеазами). ѕродолжительность воздействи€ агрессивных ферментов на легочную ткань не превышает в норме 20 миллисекунд. ¬ результате снижени€ концентрации ј1-ј“ в крови врем€ контакта ферментов с тканью легких может удлин€тьс€ до 80 миллисекунд, что приводит к неизбежной деструкции эластических волокон легких. ћеханизм развити€ эмфиземы легких при јј“Ќ неизвестен. ”становлено, что ј1-ј“ подавл€ет активность трипсина, эластазы и некоторых других протеаз. Ёксперименты показали, что он защищает легочную ткань от протеаз, высвобождаемых лейкоцитами, и тем самым сохран€ет структурную целостность эластина. ћожно предположить, что к эмфиземе легких приводит хроническое воспаление (вследствие инфекции или загр€знени€ воздуха), поскольку при јј“Ќ легочна€ ткань ничем не защищена от протеаз лейкоцитов, привлеченных в воспалительный очаг.

ѕротеазам лейкоцитов принадлежит ведуща€ роль в патогенезе эмфиземы легких не только у больных с јј“Ќ. »меетс€ немало данных, что высвобождаемые нейтрофилами и альвеол€рными макрофагами протеазы могут вызвать эмфизему легких даже при нормальном содержании ингибиторов протеаз в крови. ѕричина, возможно, кроетс€ в том, что концентраци€ протеаз в ткан€х выше, чем концентраци€ ингибиторов протеаз, либо некоторые протеазы нечувствительны к ингибиторам или недоступны дл€ них. ќт того, кака€ из указанных причин играет основную роль в патогенезе эмфиземы легких, будет зависеть судьба разрабатываемых в насто€щее врем€ препаратов Ч экзогенных ингибиторов протеаз.

«амеща€сь соединительной тканью, паренхима легких со временем тер€ет свою эластичность; развиваютс€ обструктивные €влени€; формируетс€ эмфизема, котора€ возникает первично, на фоне хронического бронхита или другого хронического неспецифического заболевани€ легких. „аще всего расшир€етс€ весь ацинус, и эмфизема характеризуетс€ как панацинарна€. Ѕуллезные изменени€ наиболее выражены в основании легких, а не на верхушках, что больше характерно дл€ эмфиземы, не св€занной с јј“Ќ.

—реди всех гомозигот по PiZ около 85 % имеют рентгенологические признаки эмфиземы; из них практически в 100 % случаев отмечаютс€ эмфизематозные изменени€ в базальных отделах легких (рис. 6).

–иск развити€ эмфиземы значительно возрастает при снижении уровн€ сывороточного ј1-ј“ менее 0,8 г/л (11 ммоль/л) (норма Ч 2,0Ц4,0 г/л).  ак правило, в клинике у таких пациентов отмечаетс€ одышка (67Ц98 %), котора€ значительно снижает качество жизни пациентов и заставл€ет их впервые обратитьс€ к врачу.  роме эмфиземы јј“Ќ может про€вл€тьс€ идиопатическим фиброзом, бронхоэктазами; имеютс€ данные о ее св€зи с развитием рака легких.

Ќекоторые аллели гена муковисцидоза (CF) способствуют развитию диссеминированных бронхоэктазов. ќписаны случаи сочетани€ муковисцидоза и јј“Ќ, причем одни аллели гена CF предрасполагают к более доброкачественному течению процесса, другие Ч к более т€желому.

ѕатологи€ печени. Ќа сегодн€шний день прин€то считать, что одной из главных причин поражени€ печени €вл€етс€ агрегаци€ плохо растворимого белка PiZ в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. ѕримерно до 85 % синтезированного белка PiZ неспособно покинуть гепатоциты, и скоплени€ дефектного протеина можно обнаружить в виде кислых включений, окрашивающихс€ по Ўиффу. —корость аккумул€ции патологического продукта гена зависит от двух факторов: скорости синтеза белка и температуры тела. ѕолимеризаци€ Z-продукта очень быстро происходит при температуре тела 41 ∞—. ѕациентам, гомозиготным по аллелю Z, склонным к выраженному гипертермическому ответу уже при легких простудах, показано экстренное снижение температуры тела даже при субнормальных значени€х гипертермии.

” небольшого числа людей, имеющих јј“Ќ, развиваетс€ цирроз печени уже в младенческом и раннем детском возрасте. »з всех новорожденных и младенцев, гомозиготных по генотипу PiZ, €вные клинические про€влени€ гепатита и цирроза могут быть обнаружены у 10 %. ‘акторами риска развити€ печеночной симптоматики в детстве €вл€ютс€ зат€жна€ гипербилирубинеми€ в первые недели жизни, мужской пол и инфицирование вирусом гепатита ¬. ‘актором, снижающим риск, €вл€етс€ кормление грудью. ѕримерно 10 % пациентов с клиническими симптомами в младенчестве погибают к восьми годам. ¬ странах с развитой трансплантационной хирургией јј“Ќ, нар€ду с атрезией желчевывод€щих протоков, €вл€етс€ ведущим показанием к трансплантации печени у детей.

¬ последнее врем€ показано, что пациенты с јј“Ќ склонны к инфицированию вирусом гепатита —. ѕри исследовании групп больных с т€желыми болезн€ми печени вы€влено, что среди различных патологий отмечаетс€ особенно высока€ гетерозиготность PiMZ в группах больных с вирусными гепатитами ¬ и —, алкогольным циррозом печени, первичными гепатокарциномами, криптогенным циррозом печени и р€дом других болезней.

Ѕиопси€ печени. ћорфологические изменени€ печени завис€т от стадии заболевани€. ” новорожденных отмечаютс€ следующие изменени€: гигантские гепатоциты, холестаз, умеренный стеатоз, портальный фиброз, пролифераци€ желчных протоков. ѕри дальнейшем прогрессировании заболевани€ развиваетс€ выраженный портальный фиброз и цирроз печени.

’арактерными признаками јј“Ќ €вл€етс€ агрегаци€ эозинофилов и наличие PAS-положительных диастазорезистентных глобул€рных включений в эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов.

ќсновные критерии дифференциальной диагностики поражени€ печени при јј“Ќ представлены в нижеприведенной таблице.

 

“аблица 29





ѕоделитьс€ с друзь€ми:


ƒата добавлени€: 2016-11-19; ћы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 1030 | Ќарушение авторских прав


ѕоиск на сайте:

Ћучшие изречени€:

„тобы получилс€ студенческий борщ, его нужно варить также как и домашний, только без м€са и развести водой 1:10 © Ќеизвестно
==> читать все изречени€...

771 - | 758 -


© 2015-2024 lektsii.org -  онтакты - ѕоследнее добавление

√ен: 0.015 с.