Главная причина эмфиземы – курение сигарет. Умеренно выраженная и выраженная эмфизема редко встречается у некурящих (см. Главу 8). Полагают, что в патогенезе эмфиземы существенную роль играет баланс между синтезом эластина и его катаболизмом в легком (рис. 12-42). Другими словами, эмфизема возникает при повышении активности эластаз (serine elastase) или при понижении активности антиэластаз.
У курильщиков в промывной жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживаются многочисленные нейтрофилы, которые содержат эластазу и другие протеазы. Курение также снижает активность α1-антитрипсина (α1-AT). Таким образом, активированные эластазы, не встречающие подавляющих факторов, начинают разрушение эластических волокон в стенках альвеол. Помимо эластаз активируются и другие протеазы, которые также переваривают альвеолярный каркас. Эта теория ждет своего подтверждения.
ДЕФИЦИТ α1-AT. Наследственный дефицит α1-AT имеется приблизительно у 1% всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и более распространен у молодых лиц с выраженной эмфиземой. α1-AT – циркулирующий в крови гликопротеид, синтезированный в печени. Это главный ингибитор разнообразных протеаз, включая эластазу, трипсин, химотрипсин, тромбин и бактериальные протеазы. α1-AT составляет 90% антипротеиназной активности крови. В легких наиважнейшим эффектом α1-AT является подавление нейтрофильных эластаз, ферментов переваривающих эластин и другие структурные компоненты межальвеолярных перегородок.
Количество и тип α1-AT определяется парой кодоминантных аллелей, обозначаемых Pi (protease inhibitor). Наиболее распространенный генотип, PiM, теперь насчитывает приблизительно 75 вариантов. Наиболее серьезная аномалия связана с PiZ аллелью, которая отмечается приблизительно у 5% населения. Она более распространена у лиц Скандинавского происхождения и редко бывает у евреев, чернокожих и японцев. PiZZ гомозиготы имеют только 15 – 20% от нормальной концентрации α1-AT в плазме, потому что аномальный белок плохо секретируется печенью. Эти люди имеют большой риск развить цирроз печени (см. Главу 14) и эмфизему легких. Фактически, большинство пациентов с клинически диагностированной эмфиземой в возрасте до 40 лет имеет α1-AT дефицит (PiZ). Среди некурящих PiZZ гомозигот, средний возраст начала эмфиземы составляет 45 – 50 лет; у курящих – приблизительно 35 лет. Однако, у двух третей некурящих PiZZ гомозигот эмфизема не развивается. Связь дефицита α1-AT с эмфиземой подтверждает концепцию, что само по себе курение сигарет вызывает эмфизему путем нарушения баланса в протеазо-антипротеазной системе легких.
