Биологически активные соединения на основе пиррола

Г.Фишер в 1935 г. нагревая альдегид пирролового ряда с муравьиной кислотой, получил, хотя и с выходом всего в 1%, соединение исключительной важности – порфин

 

 

Муравьиная кислота в этой реакции выступает одновременно дегидратирующим и гидрирующим агентом.

Порфин удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к ароматическим системам. Молекула порфина плоская с системой чередующихся двойных связей. Число π -электронов в этой системе соответствует правилу Хюккеля при n=7 (4х7+2=30). В ароматическом сопряжении участвуют электроны 11 кратных связей между углеродными атомами (22 электрона) и 8 электронов четырех атомов азота. π –Электроны порфина делокализованы, молекула имеет симметричную структуру. Энергия резонанса пиррола составляет 104,67 кДж/моль. Двойные связи в вышеприведенной формуле порфина размещены произвольно. В действительности все пиррольные кольца эквивалентны, а положения водородных атомов при атомах азота – неопределенны.

Как ароматическое соединение порфин сульфируется олеумом, нитруется азотной кислотой, ацилируется по Фриделю-Крафтсу, образует комплексные соединения с металлами. В этих комплексах металл замещает два водорода азотов, а с остальными двумя азотами связан комплексно.

Самое главное предназначение порфина в том, что природа выбрала его для создания таких сложнейших соединений, без которых невозможно существование позвоночных животных и растений – гемоглобина (переносчик кислорода и углекислоты в организме) и хлорофилла, без которого невозможен процесс фотосинтеза.

Порфиновое кольцо, несущее заместители во всех или только в некоторых β-положениях пиррольных колец, входящих в порфиновую систему, называется порфирином. Порфирин с комплексно связанным двухвалентным железом называется гемином. В животных организмах гемин связан с глобином – белковой молекулой. Поэтому красящее вещество крови называется гемоглобином.

В хлорофиллах а и б порфирин несколько отличается от рассмотренногопорфирина, составляющего основу гемина. Кроме того, в качестве металла в хлорофиллах выступает магний. Ниже приводятся молекулы гемина и хлорофилла

 

 

Небольшая историческая справка, чтобы молодое поколение химиков могло отдать должное своим предшественникам. Строение гемина было установлено Кюстером, Фишером и Вильштеттером (1929г.), а его полный синтез осуществлен в том же году Фишером. Строение хлорофилла а установлено благодаря исследованиям Вильштеттера, Конанта и Фишера. Полный синтез его осуществлен Вудвортом (1960 г.).

Система из четырех пиррольных колец так «приглянулась» природе, что она эту систему, немного видоизменив, использовала при создании витамина В₁₂ (кобаламина). Суточная норма для человека этого витамина исчезающее мала – всего 3 мкг, однако его нехватка приводит к катастрофе для организма – злокачественной анемии. От этой болезни раньше, пока кобаламин не стал доступен, люди погибали. В России давно уже налажен микробиологический синтез В₁₂.

В основу В₁₂ положена т.н. корриновая система из четырех пиррольных колец, в которой атомы азота комплексно связаны с кобальтом и нитрильной группой.

 

 

Индол

 

Среди многочисленных соединений, молекулы которых содержат пиррольное кольцо, имеются и такие, в которые это кольцо входит вместе с другими циклами, чаще всего с бензолом. В качестве примера таких соединений рассмотрим индол.

Индол имеет следующее строение

 

 

Способы получения. К индолу ведет внутримолекулярная конденсация формил- о -толуидина

 

 

К такому же результату можно придти и внутримолеклярной конденсацией других о -замещенных анилинов

 

 

Общим методом получения замещенных индолов является реакция Фишера, заключающаяся в нагревании фенилгидразинов с ZnCl₂ или серной кислотой

 

 

Химические свойства. По своим свойствам индол напоминает пиррол. В реакциях электрофильного замещения наиболее активными являются положения 2- и 3-пиррольного кольца. По причине ацидофобности индола эти реакции приходится проводить, избегая применения реагентов кислотного характера. Так, обычно индол хлорируют хлористым тионилом, нитруют этилнитратом, сульфируют комплексом Терентьева

 

 

Среди производных индола большое значение имеет 3-индолилуксусная кислота (гетероауксин), являющийся стимулятором роста растений. Он получается реакцией иодистого N-индолилмагния c хлорацетонитрилом

 

 

Другим известным производным индола является синий краситель индиго. Для его получения предложен следующий удобный метод

 

 

При окислении индоксила получается индиго

 

 

К производным индоксила относятся одна из незаменимых аминокислот – триптофан и серотонин, который регулирует передачу нервных импульсов в нервных тканях

 

 

Тиофен

 

Представителем гетероциклических соединений, содержащих серу в качестве гетероатома, является тиофен

 

 

Тиофен был открыт в 1882 г. В.Мейером в бензоле, выделенном из каменноугольной смолы. Содержание тиофена в этом источнике составляет около 0,5%.

Строение. Тиофен, состоящий из четырех углеродов и атома серы, представляет собой плоский пятиугольник. Все атомы молекулы расположены в одной плоскости. Углеродные атомы тиофена находятся в sp ²-гибридном состоянии. В пирроле не участвующие в гибридизации четыре электрона углеродов и два электрона атома серы образуют ароматический секстет. Длины связей в тиофене свидетельствуют о неравномерном распределении электронов в кольце

 

 

Энергия резонанса у тиофена больше, чем у фурана и пиррола и составляет 117,23 кДж/моль.

Способы получения. Для промышленного получения тиофена используется высокотемпературный процесс нагревания углеводородов с четырьмя атомами углерода – бутана или бутиленов – с серой при 700^оС и при коротком времени контакта

 

 

Подобно бензолу тиофен можно получить и исходя из ацетилена нагреванием алкина с сероводородом при 400-450^оС

 

 

Для получения тиофена можно воспользоваться также одним из общих методов синтеза пятичленных гетероциклов с использованием 1,4-дикарбонильных соединений. При этом для введения атома серы в молекулу пользуются пятисернистым фосфором. Как и при получении фурана и пиррола 1,4-дикарбонильное соединение в реакции участвует в енольной форме

 

 

Наконец, из удобных лабораторных методов получения тиофена следует упомянуть метод, заключающийся в нагревании дикарбоновых кислот в виде их солей с пентасульфидом фосфора

 

 

Химические свойства.

Тиофен способен к превращениям по многим направлениям: электрофильному замещению, присоединению, обмену гетероатома, окисления и восстановления, раскрытия кольца.

Электрофильное замещение. Как π -избыточное соединение, тиофен в реакциях электрофильного замещения более активен, чем бензол. В конкретных реакциях реакционная активность превышает активность бензола в 10³ – 10⁶ раз. Благодаря этому в реакциях электрофильного замещения бензол можно использовать в качестве растворителя. В целом, тиофен занимает по реакционной способности положение между фураном и бензолом. Различные положения в тиофене значительно отличаются по π -электронной плотности

По этой причине реакции электрофильного замещения в тиофене идут более определенно, в основном, во второе положение.

Следует заметить, что тиофен, по сравнению с другими гетероциклами – пирролом и фураном, имеет более устойчивое кольцо к действию окислителей и высоких температур. К тому же он проявляет устойчивость к действию кислот, т.е. – менее ацидофобен. Особенностью тиофена является и то, что при проведении реакции электрофильного замещения с его участием не могут быть осуществлены реакции, предполагающие использование в качестве катализатора хлорида алюминия. Хлорид алюминия при контакте с тиофеном мгновенно осмоляется и дезактивируется.

Галогенирование. При взаимодействии с хлором тиофен образует смесь моно- и полихлорпроизводных, в том числе, продукты присоединения

 

 

Поэтому приходится подбирать подходящий хлорирующий агент для получения преимущественно монохлорпроизводных. Хорошие результаты были получены при использовании хлористого сульфурила

 

 

Тиофен можно успешно бромировать с получением 2-бром - и 2,5-дибромтиофенов и даже иодировать во второе положение кольца.

Галогенпроизводные тиофена через реактивы Гриньяра могут быть превращены в его функциональные производные: альдегиды и кетоны, карбоновые кислоты и др.

Сульфирование. Тиофен сульфируется концентрированной серной кислотой даже при комнатной температуре

 

 

Эта реакция используется для очистки бензола от тиофена.

Для сульфирования могут быть использованы и другие сульфирующие агенты: хлорсульфоновая кислота и комплекс Терентьева.

Нитрование. Несмотря на устойчивость тиофена к действию кислот, устоять против окисляющего действия азотной кислоты он не может. Поэтому для получения нитротиофена приходится применять мягкодействующее нитрующее средство – ацетилнитрат. В этом случае в основном получается 2-нитротиофен с небольшой примесью 3-нитротиофена

 

 

Интересно при этом, что дальнейшее нитрование 2-изомера приводит к смеси 2,4- и 2,5-динитротиофенов. Ввести три нитрогруппы в тиофеновое кольцо не удается.

Ацилирование. Тиофен ацилируется по Фриделю-Крафтсу во 2-положение кольца хлористым ацетилом в присутствии хлорного олова или трехфтористого бора

 

 

Хорошие результаты получены и в случае использования ангидридов карбоновых кислот. При этом в качестве катализатора обычно применяют фосфорную кислоту.

Алкилирование. К сожалению, из-за высокой активности карбокатионов в этой реакции, алкилирование тиофена протекает неоднозначно с образованием продуктов 2- и 3-замещения

 

 

При необходимости получения алкилтиофенов лучше исходить из более доступных ацилтиофенов, восстанавливая их, например, по Клемменсену.

В другие реакции электрофильного замещения тиофен не вступает.

Реакции присоединения

Тиофен, по сравнению с фураном и пирролом, менее охотно вступает в реакции присоединения, предъявляет особые требования к катализаторам, продукты присоединения не отличаются устойчивостью.

Как диен тиофен способен реагировать в условиях реакции Дильса-Альдера только с очень активными диенофилами, например, с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

 

 

Продукт реакции легко теряет серу и превращается в диметиловый эфир о -фталевой кислоты. Подобным же образом идет реакция с участием дицианацетилена.

Уже при 30⁰С тиофен присоединяет хлор с образованием тетрахлортиофана, который при обработке щелочью превращается в смесь дихлортиофенов

 

 

В отличие от бензола тиофен способен восстанавливаться по Берчу металлическим натрием в жидком аммиаке, содержащим метанол, тиофен образует 2- и 3-тиолены

 

 

Общий выход тиоленов в этой реакции не превышает 40%, т.к. дигидротиофены восстанавливаются дальше с раскрытием кольца и образованием бутентиолов.

Каталитическое гидрирование тиофена представляет определенные трудности. Это связано с тем, что, как и любое серосодержащее соединение, тиофен «отравляет» катализатор, особенно Ni и Pt. Реакцию удается осуществить только с Pd, взятым с большим избытком

 

 

В связи со сказанным, особенно замещенные тиофаны предпочитают получать не из тиофена, а иными способами, например, реакцией 1,4-дигалогеналканов с сульфидом натрия

 

 

Тиофаны легко окисляются по атому серы до сульфоксидов и сульфонов

 

 

И в этом случае продукты окисления тиофана лучше получать не окислением тиофана, а синтезом из бутадиена и диоксида серы

 

 

Сульфолан – прекрасный диполярный и апротонный растворитель. Тиофановый фрагмент входит в молекулу природного вещества биотина (витамина Н), который необходим для роста микроорганизмов

 

 

Биотин был выделен Кюглем и дю Виньо в 1942 г. из яичного белка и печени.

Большое синтетическое значение имеет реакция гидрирования тиофена в присутствии никеля Ренея. В ходе этой реакции происходит удаление серы и, одновременно, восстановление углеродного скелета гетероцикла – восстановительная десульфуризация

 

 

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что на основе рассматриваемой реакции появляется возможность введения в молекулу органического соединения фрагмента из четырех углеродных атомов. Сочетание в синтезе реакций электрофильного замещения тиофена с последующей восстановительной десульфуризацией позволяет получать длинноцепочечные алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, амины, аминокислоты и др. Например,

 

 

Пиридин

 

Пиридин – представитель шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом, в качестве которого выступает атом азота

 

 

Монометилпиридины называются пиколинами, диметилпиридины – лутидинами, триметилпиридины – коллидинами. Насыщенный пиридиновый цикл носит название пиперидина.

Пиридин стал известен с 1851 г., когда его выделили из костяного масла, а несколько позже – из каменноугольной смолы (1854 г.)

Методы получения. Как уже было отмечено, пиридин выделяется из каменноугольной смолы. К сожалению, содержание его в этом источнике не превышает 0,1%.

Из синтетических методов получения пиридина значение имеют методы, основанные на превращениях акролеина и насыщенных и ненасыщенных альдегидов.

По методу Чичибабина (1937 г.) замещенные пиридины получают из альдегидов и аммиака (лучше использовать альдегидоаммиаки) при нагревании при 250^оCв присутствии ацетата аммония

 

 

В реакцию с аммиаком может вступить и непредельные альдегиды

 

 

Практически важный синтез замещенных пиридинов основан на нагревании смеси диенового углеводорода и нитрила при 400^оС

 

 

Метод получения пиридина из ацетилена и аммиака был разработан Реппе. Реакция протекает в присутствии сложных никелевых или кобальтовых катализаторов

 

 

Соединение с насыщенным пиридиновым кольцом – пиперидин – можно получить нагреванием гидрохлорида пентаметилендиамина

 

 

Из более сложных синтезов приведем синтез коллидина по Ганчу. В этом синтезе из ацетоуксусного эфира и альдегида (в виде альдегидоаммика) получают этиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. В полученном продукте азотистой кислотой окисляют два водорода и создают, тем самым, замещенное пиридиновое кольцо. Затем следует стадия гидролиза и декарбоксилирования

 

 

Химические свойства. Пиридин представляет собой почти правильный шестиугольник, все атомы которого лежат в одной плоскости. По геометрическим параметрам пиридиновое кольцо похоже на бензольное

 

 

Атомы углерода в пиридине находятся в sp ²-гибридном состоянии. На образование ароматического секстета пять углеродов дают по одному р-электрону, а шестой электрон поставляет атом азота, тот, который не участвует в гибридизации. Ось этой орбитали перпендикулярна к плоскости расположения всех атомов и связей пиридинового кольца. Из трех гибридных орбиталей азота две используются на образование σ -связей с двумя соседними атомами углерода, а на третьей орбитали находится неподеленная пара электронов

 

 

В соответствии с приведенным строением – пиридин представляет собой циклическое, плоское образование с хюккелевским числом р -электронов (4n+2=6 при n=1) и обладает ароматическим характером. Кроме того, за счет неподеленной пары электронов азота – основностью.

Картину строения пиридина дополняет значительный дипольный момент (2,26 D) пиридина, обусловленный большой электроотрицательностью атома азота, а также неравномерное распределение плотности π -электронного облака у атомов гетероцикла. Методом молекулярных орбиталей Хюккеля получено следующее распределение π -зарядов на атомах пиридинового кольца

 

 

Отсюда видно, что пиридиновое кольцо обеднено электронами, особенно 2- и 4-положения. При этом имеется незначительная π -электронная избыточность в β -положениях.

Известно, что пиридин способен вступать:

- в реакции присоединения с участием атома азота,

- в реакции электрофильного замещения,

- в реакции нуклеофильного замещения,

- проявить основность.

Рассмотрим превращения пиридина более подробно.