Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие на этапе всасывания, распределения, метаболизма, элиминации.

Фармакокинетическое взаимодействие может происходитьИзменение всасывания,Изменение связывания с белками,Изменение метаболизма, Изменение скорости выведения,Изменение моторики ЖКТ. В первую очередь влияет на полноту всасыванияплохорастворимых препаратов (дигоксин, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном применении с холиноблокаторами, антихолинэстеразными и слабительными, т.е. средствами усиливающими моторику. Спазмолитики, опиаты угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохо растворимых средств. Влияние на кишечную флору. Ее изменение может повлиять на обмен витаминов и косвенно – на эффекты других препаратов (антибактериальные препараты способны подавлять микрофлору кишечника и выработку ею витамина К, что приводит к потенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов).Прямое связывание происходит при одноврем.применении адсорбентов (активированный уголь, холестирамина) с глюкокортикоидами, статинами, фуросемидом варфарином происходит уменьшение их всасыванияА также способны вытеснять из связи с белками плазмы другие препараты:Антикоагулянты         ,Пенициллины, Пероральные противодиабетические средства,Дигитоксин,МетотрексатВзаимодействие на этапе метаболизма и элиминацииЛВ подвергаются метаболизму под действием ферментов цитохрома Р450. В тоже время ЛВ могут выступать в качестве индукторов или ингибиторов ферментов цитохрома Р450, тем самым уменьшая или увеличиваю период полувывеления:           При индукции ферментов время полувыведения увеличивается, следовательно, необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение времени между его приемами для поддержания терапевтического диапазона. К индукторам цитохрома Р450 относятся:Фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, гризеофульвин, ментол, кофе.При ингибировании ферментов время полувыведения возрастает, дозу необходимо уменьшить или увеличить интервалы между его приемами. К ингибиторам цитохрома Р450 относятся: эритромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кетоконазол, флуконазол, интраконазол, изониазид, циметидин, фенилбутазон.Индукция активности микросом печени развивается медленно. Примерно через 7-10 сочетанных приемов ЛВ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, наблюдается клинически значимое изменение концентраций другого.Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга

 

Фармакокинетическая несовместимость ЛВНА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ

1. Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ (повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание)

Пример несовместимости: антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны.

2.  Влияние ЛВ на моторику ЖКТ  (основная часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность)

Пример несовместимости:

М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС

Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов.

Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект.

3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ  (активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек

Пример несовместимости:

Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты

Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови.

Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.

 

Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ:

1) Связь с белками и                       2) Транспорт                 3) Транспорт

       форменными                     через тканевые в очаг

    элементами крови              барьеры                          воспаления и

                                                                                                                к рецепторам

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ:

Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»).

Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством.

Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию.

В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения.

 

 

Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны:

•        При насыщении мест распределения и       элиминации.

•        При малой широте терапевтического           действия вытесняемого препарата

 

Вытесняются большинством НПВС

Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими   его секрецию в проксимальных канальцах почек)

Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака)

Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин)

Сульфаниламиды (включая пероральные анти-диабетические средства)

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин), угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек)

 

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов

АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов.

Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата.

 

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

На этапе транспорта через тканевые барьеры

 

На этапе транспорта в ткани - в очаг воспаления или к рецептору

 

На этапе метаболизма

 

Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др.

Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы.

НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

 

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

На этапе конъюгации

 

НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ

Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1):

            • скорость клубочковой фильтрации,

            • скорость образования мочи,

            • клиренс свободной воды,

            • экскрецию электролитов.

и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки:

НВПС снижают элиминацию

Метотрексата – снижение почечной фильтрации

b-лактаминов (пенициллины, цефалоспорины)

Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации

Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей

Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена(имеет малое клиническое значение)

Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек.

 (из лекции)