Главной характеристикой каждого пути введения является биодоступность— доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Билет 60

Виды метаболизма лекарственных средств. Клиническое значение

После поступления препарата в кровь активируются механизмы выведения препарата из организма.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг.

Метаболизм представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих физико-химические и биохимические изменения лекарственных веществ в организме и, как правило, способствующих их инактивации. В ряде случаев метаболиты лекарственных средств обладают биологической активностью и определяют фармакологический эффект лекарства.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (например, сложные эфиры подвергаются гидролизу).

КОНЪЮГАЦИЯ - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, глутатиона).

Совокупность процессов ТРАНСФОРМАЦИИ и ВЫВЕДЕНИЯ носит название ЭЛИМИНАЦИЯ, которая количественно выражается квотой элиминации - количеством выделенного лекарственного вещества за сутки в процентах от введенной дозы.

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ - время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Однако следует учитывать, что в этом процессе играют роль не только выведение вещества из организма, но также его биотрансформация и депонирование в тканях

Билет 59

Проникновение лекарственных средств через биологические барьеры. Клиническое значение

Доказано, что подавляющее большинство лекарственных средств распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того, чтобы достичь клеток-мишеней, лекарственное средство должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т. е. барьер между кровью и клетками-мишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров:собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т. е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану толщиной 0,1 - 0,3 мкм, пронизанную порами или фенестрами (от лат. fenestro - окно, отверстие), величина которых составляет около 2 нм. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое (от греч. osmos - толкать, проталкивать). Это давление, обусловленное медленным проникновением растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую два раствора с разной концентрацией. При этом, чем выше концентрация раствора, т.е. чем больше в нем содержится молекул растворенного вещества, тем больше его осмотическое давление - давление интерстициальной жидкости, поэтому ток жидкости здесь осуществляется в направлении «кровь → внеклеточная жидкость». Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость → кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров. Через поры могут проникать ЛС молекулярной массой до 6 000 Да (Да - дальтон - единица измерения молекулярной массы, равная ¹/₁₂ массы атома углерода). Молекулярная масса равна сумме масс всех атомов, вхoдящих в состав молекулы вещества; обычно средняя молекулярная масса лекарственных средств колеблется в пределах 250 - 500 Да.

 

 

Водорастворимые ЛС, обладающие молекулярной массой более 6000 Да, не могут проникнуть через поры и, следовательно, задерживаются в циркуляторном русле. На этом принципе основано создание плазмозамещающих жидкостей. Например, плазмозамещающий препарат полиглюкин, который применяют в клинике при интенсивной кровопотере, имеет молекулярную массу 60 000 Да.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых лекарственных средств, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Помимо собственно клеточной мембраны капилляров мозга, выполняющей роль гематоэнцефалического барьера, в настоящее время выделяют и так называемый энзимный или энзиматический гематоэнцефалический барьер. Энзиматический барьер представлен ферментами, локализованными в просвете между наружной поверхностью капилляров и нервными клетками (нейронами) мозга. Эти ферменты, к которым относят, например, моноаминоксидазу - МАО и катехол-О-метилтрансферазу - КОМТ, инактивируют биологически активные вещества, в том числе и ЛС, проникающие через гематоэнцефалический барьер, например нейромедиатор норадреналин.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барьер посредством простой диффузии.

Вместе с тем тканям мозга для нормальной функциональной активности необходимы водорастворимые вещества, например глюкоза (синтез энергии в нейронах) или аминокислоты (синтез белков), которые не обладают способностью растворяться в жирах и, следовательно, проходить гематоэнцефалический барьер. Для этих веществ в клеточной мембране капилляров мозга существуют специальные транспортные системы, обусловливающие переход необходимых мозгу водорастворимых веществ через гематоэнцефалический барьер.

Следует отметить, что существует единственный путь, благодаря которому водорастворимые ЛС могут без помощи транспортных систем проникать в ткани мозга. Этот путь начинается на слизистой оболочке носа, затем через подслизистый слой переходит в подслизистое пространство в области обонятельных луковиц, а оттуда уже непосредственно в ткани мозга. Другими словами, водорастворимые ЛС, введенные интраназально, всасываясь со слизистой оболочки носа, могут в обход гематоэнцефалического барьера достичь ткани мозга.

Необходимо отметить, что при некоторых патологических состояниях, например воспалении мозговых оболочек, проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных средств существенно возрастает.

Плацентарный барьер регулирует поступление из крови матери к плоду и обратно различных веществ, в том числе и лекарственных средств.

Липофильные ЛС проникают через плацентарный барьер посредством простой диффузии, при этом скорость их проникновения прямо пропорциональна скорости плацентарного кровотока.

Водорастворимые ЛС также проникают через плацентарный барьер. Однако их проницаемость ниже и во многом зависит от молекулярной массы веществ. Так, ЛС с молекулярной массой до 500 Да достаточно легко преодолевают плацентарный барьер. Однако для водорастворимых лекарственных средств с молекулярной массой более 1 000 Да плацентарный барьер практически не проницаем.

Преодолев биологические барьеры, ЛС начинает распределяться по организму. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей. При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой «водной фазе» организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

Определённое мнение можно иметь о возможности распределения препаратов исходя из кровотока на кг массы органа (таблица).

Таблица

Кровоток через некоторые органы человека (мл/мин/ кг массы)

Ткань	Кровоток	В долях серд. выброса (%)
Мозг	536,0	13,9
Сердце	833,0	4,7
Печень	517,0	27,8
Почки	4200,0	23,3
Скелетные мышцы	24,4	15,6
Кожа	120,5	8,9

 

Ещё более неравномерное распределение лекарств в организме новорожденных. Например, в мозг новорожденного попадает морфина гораздо в большем количестве, чем детям старшего возраста.

Равновесная концентрация (одинаковая скорость поступления и выведения вещества) в хорошо васкуляризованных тканях достигается быстрее, чем в тканях с менее развитой системой кровоснабжения. После установления равновесного распределения концентрация препарата в тканях и внеклеточных жидкостях отражает его концентрацию в плазме крови.

Большое значение в распределении лекарственных средств имеет их способность растворяться в липидах, поэтому при наличии большого количества нейтрального жира в нём может связываться большое количество препарата и исключаться из действия. Такое явление называется депонированием. Депонирование может быть также в коже, в белках плазмы, откуда вещество может постепенно высвобождаться. Наиболее часто связываются лекарственные вещества с альбуминами, альфа1-кислыми гликопротеинами и липопротеинами. Примером депонирования в высокой степени является диазепам (99%), а слабой степени – атенолол (0%), гентамицин (3%).

Содержание жира и мышечной ткани у новорожденных и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование у них липидорастворимых веществ, легко связывающихся с белками тканей, значительно меньше, в связи с этим у них концентрация таких веществ (например, дигоксина) в плазме крови выше, чем у взрослых.

Объем распределения

Объем распределения (VD) связывает количество лекарства в организме с концентрацией лекарства (С) в крови или плазме. Объем распределения можно определить по отношению к крови, плазме или водной части плазмы (несвязанное лекарство) в зависимости от концентрации. Объём распределения зависит от различных факторов:

- Физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.

- Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых Vd снижен.

- Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

БИЛЕТ 58 9= Понятие о биодоступности лекарственных веществ

Главной характеристикой каждого пути введения является биодоступность— доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Некоторые ЛС, несмотря на легкую всасываемость из ЖКТ, появляются в системном кровотоке в небольшом количестве. Это связано с высокой степенью их метаболизма при первом прохождении через печень. Иногда системного кровотока достигает лишь 10–20% от принятой дозы. Этот феномен получил название эффекта первого прохождения через печеньилипресистемной элиминации. Если этот же препарат вводят внутривенно, то в системный кровоток попадает 100% (биодоступность препарата 100%) ЛС и его эффект выше.

Для суждения о биодоступности обычно сравнивают площадь под кривой (AreaundercurveилиAUC) при данном пути введения к площади под кривой при внутривенном введении (рис. 1).