Изменения в теле в процессе роста и старения.

Адаптированоиз Puig M: Body composition and growth. InNutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α₁-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10–12 мес. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота нежелательных явлений при более низких концентрациях препарата.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и элиминация лекарственных средств варьируются в зависимости от возраста и зависят от субстрата или препарата, но для большинства, и прежде всего фенитоина, барбитуратов, анальгетиков и сердечных гликозидов, период полувыведения из плазмы крови у новорожденных в 2–3 раза больше, чем у взрослых.

Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:

· Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)

· Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)

Активность этапа I снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 мес, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2– 4 нед после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450. Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты. Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена, имеет уникальный профиль, обусловливая достаточную степень глюкуронизации только к подростковому или взрослому возрасту; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.

Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:

· От связывания с белками плазмы

· Почечного кровотока

· СКФ (скорость клубочковой фильтрации)

· Тубулярной секреции

Все эти факторы изменяются в течение первых 2 лет жизни. Почечный ток плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает уровня взрослого человека 140 мл/мин к возрасту 1 года. Аналогично скорость клубочковой фильтрации составляет 2–4 мл/мин при рождении, увеличивается до 8–20 мл/мин на 2–3-й день и достигает уровней взрослых 120 мл/мин в возрасте 3–5 мес.

Дозирование препаратов

Вследствие вышеупомянутых факторов дозирование препарата у детей в возрасте до 12 лет зависит как от возраста, так и от массы тела. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в пределах популяции детей одного и того же возраста и массы потребность в препарате может варьировать из-за особенностей созревания процессов абсорбции, метаболизма и элиминации. Таким образом, в практике коррекция дозы должна быть основана на концентрации лекарственного средства в плазме (однако концентрация лекарственного средства в плазме может не соответствовать концентрации лекарственного средства в органе-мишени). К сожалению, данные коррективы не выполнимы для большинства препаратов. Исследования, проведение которых стало возможным после принятия федеральных законов (закон об улучшении фармакотерапии в педиатрии от 2001 г. (the Best Pharmaceuticals for Children Act of 2001) и закон о педиатрических исследованиях от 2003 г. (the Pediatric Research Equity Act of 2003) [оба возобновлены в 2012 г.]), установили дозирование > 450 препаратов, данных о применении которых у детей раньше не было

БИЛЕТ 45

Пролекарства. Клиническое значение

вещество с видоизмененными по сравнению с основным лекарственным средством химическим строением, способное, однако, в организме под влиянием ферментов или спонтанно превращаться в активное лекарство и проявлять характерные для него фармакологические эффекты; наиболее известными П.

являются ингибиторы ангиотензипревра- щающего фермента (эналаприл, рамиприл, циилазаприл, периндоприл, трандолаприл, фозиноприл), антибиотики (бакампициллин, талампицилин, кариндациллин), иммунодепрессанты (азатиоприн), нестероидные противовоспалительные средства (сулиндак), гипохолестеринемические (ловастин, симвастин), противовирусные средства (валацикловир, фамцикловир).

БИЛЕТ 44