ВОЗ рекомендует странам осуществлять национальные программы по стимулированию рационального использования лекарственных средств с помощью политики, структур, информации и образования. Эти меры включают:
- национальный орган для координации политики по использованию лекарственных средств и мониторингу их воздействия;
- основанные на фактических данных клинические руководящие принципы по подготовке, контролированию и поддержке процесса принятия решений в отношении лекарств;
- перечни основных лекарственных средств, используемые для закупок лекарств и возмещения расходов по медицинской страховке;
- создание в районах и больницах комитетов по лекарственным и терапевтическим средствам для мониторинга и проведения мероприятий по улучшению использования лекарственных средств;
- включение проблемного обучения в области фармакотерапии и назначения лекарств в учебные программы студентов высших учебных заведений;
- требование непрерывного медицинского образования в качестве необходимого условия для получения лицензии на ведение врачебной практики;
- общественно-доступная независимая и объективная информация о лекарственных средствах для медицинского персонала и потребителей;
- просвещение населения в отношении лекарственных средств;
- устранение финансовых стимулов, приводящих к назначению ненадлежащих лекарств, например, такой практики, когда лица, назначающие лекарства, продают их с целью получения прибыли для увеличения своих доходов;
- нормативно-правовые акты, обеспечивающие соответствие этическим критериям при осуществлении деятельности по продвижению лекарственных средств; и
- надлежащее финансирование для обеспечения наличия лекарственных средств и медицинского персонала.
Самым эффективным подходом для улучшения использования лекарственных средств на уровне первичной медико-санитарной помощи в развивающихся странах является сочетание таких мер, как образование и контролирование поставщиков медицинских услуг, просвещение потребителей и надлежащие поставки лекарственных средств. Каждая их этих мер в отдельности оказывает ограниченное воздействие.
Деятельность ВОЗ
Для улучшения использования лекарственных средств ВОЗ проводит следующие мероприятия:
- проводит мониторинг за глобальным использованием лекарственных средств и фармацевтической политикой;
- обеспечивает руководство политикой и поддерживает страны в области мониторинга за использованием лекарств, а также разработки, проведения и оценки национальных стратегий по стимулированию рационального использования лекарственных средств;
- разрабатывает и распространяет программы для национальных специалистов здравоохранения по подготовке в области мониторинга и улучшения использования лекарств на всех уровнях системы здравоохранения.
БИЛЕТ 48
Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.
Общие принципы лечения острых отравлений.
Промывание желудка. После введения зонда в желудок (у больных в бессознательном состоянии обязательна интубация трахеи) промьюают желудок путем фракционного введения 300-400 мл теплой воды до тех пор, пока вытекающая из зонда жидкость не становится чистой. Обычно требуется 6-10 л воды. Промывание желудка в первые сутки после тяжелых отравлений осуществляется 3-4 раза. Вызов рвоты. Вызов рвоты путем раздражения задней стенки глотки или энтерального приема больным максимально возможного количества воды допустим только у пациентов, находящихся в сознании. В случае отравления едкими веществами и выраженной артериальной гипертензии этот метод противопоказан. После промывания желудка для уменьшения всасывания и ускорения пассажа токсического вещества по кишечнику рекомендуется использование адсорбирующих веществ и слабительных средств. В качестве адсорбирующего вещества, наиболее эффективного в течение первого часа отравления, используется активированный уголь, который вводится через зонд в начальной дозе 1 г/кг массы тела, а затем по 50 г каждые 4 часа до его появления в экскрементах. Активированный уголь хорошо адсорбирует бензодиазепины, снотворные, сердечные гликозиды, антигистаминные препараты, антидепрессанты. При отравлении алкоголем, кислотами, щелочами, препаратами железа, фосфорорганическими соединениями эффективность угля значительно ниже. К слабительным средствам, используемым при отравлениях, относится 25% раствор сульфата магния, применяемый в объеме 100-150 мл и вазелиновое масло (150 мл), которое, не всасываясь в ЖКТ, активно связывает жирорастворимые токсические вещества. Наряду со слабительными средствами при отравлениях используют сифонные клизмы. Эффективным, но значительно более трудоемким является очрпцение ЖКТ методом кишечного лаважа. Для выполнения этой процедуры под контролем фиброгастроскопа на 50 см за связку Трейца вводится двухпросветный зонд. В один просвет зонда вводится подогретый до 40 °С солевой раствор, содержащрш 2,5 г однозамещенного фосфата натрия, 3,4 г хлорида натрия, 2,9 г ацетата натрры, и 2 г хлорида калия на 1000 мл воды, а также 150 мл 25% раствора сульфата магния. Инфузия раствора осуществляется со скоростью 100 мл в мршуту. Через некоторое время от начала инфузии по второму просвету зонда начинает отходить кишечное содержимое, а спустя 60—90 минут у больного появляется жидкий стул. Для полного очищения кишечника трубуется введение 25-30 л солевого раствора (400-450 мл/кг). Для усиления элиминации яда из организма, особенно при отравлении водорастворимыми лекарственными веществами, весьма эффективен метод форсированного диуреза. Методика выполнения форсированного диуреза описана в главе IV. Метод применяется почти при всех видах отравлений, но особенно эффективен при экзогенной интоксикации барбитуратами, опиоидами, фосфорорганическими соединениями, солями тяжелых металлов. В ряде случаев достаточно эффективной является проведение антидотной терапии. Токсические вещества и антидоты к ним представлены на таблице. Наиболее распространенными методами эфферентной терапии острых отравлений являются гемодиализ и гемосорбция. Гемодиализ показан при отравлениях лекарственными веществами с небольшой молекулярной массой, низкими белковым связыванием и жирорастворримостью: барбитуратами, солями тяжелых металлов, мышьяка, фосфороорганическими соединениями, хинином, метанолом, салицилатами. Хорошую эффективность гемодиализ показал при отравлениях анилином, атропином, противотуберкулезными препаратами, уксусной эссенцией. Гемосорбция (1,5-2,0 ОЦК), выполненная в первые 10 часов от отравления, эффективно купирует экзогенную интоксикацию барбитуратами, пахикарпином, хинином, фосфорорганическими соединениями, эуфиллином.
Источник: https://meduniver.com/Medical/Neotlogka/664.html MedUniver
БИЛЕТ 47
Особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста.
В большинстве случаев при коррекции дозы ЛС с учётом изменения фармакокинетических параметров необходимо анализировать дополнительные данные о чувствительности к ЛС. Кроме его концентрации в месте действия величина эффекта ЛС зависит от количества рецепторов в эффекторном органе, способности клеток к ответу при связывании молекулы ЛС с рецептором, к контррегулирующим процессам, которые сохраняют функциональное равновесие. Таким образом, вместе с изменением фармакокинетических параметров у пожилых необходимо учитывать и изменение фармакодинемических характеристик. Изменение чувствительности к препарату предполагает коррекцию плазменного уровня ЛС. Возрастные изменения фармакодинамических параметров также включают изменения гомеостатических механизмов.
У пожилых людей, наряду с уменьшением количества рецепторов в органах-мишенях, одновременно отмечается функциональное истощение и снижение реактивности последних. Это способствует развитию труднопрогнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого ЛС и даже парадоксальных реакций при применении, например, СГ, глюкокортикостероидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов, некоторых гипотензивных ЛС, анальгетиков, барбитуратов, бензодиазепиновых анксиолитиков, противопаркинсонических и противосудорожных ЛС.
Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствует также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной сис-
Теме пожилых людей. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к β-адреноблокаторам и α-адреномиметикам. Отмечено также повышение чувствительности к антипсихотическим средствам, вызывающим спутанность сознания, гипотонию и задержку мочеиспускания. Применение нитратов и прокаинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. Меняется с возрастом и чувствительность к наркотическим анальгетикам. В результате при их введении у пожилых людей значительно быстрее, чем у молодых, наступает угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.
Особенности всасывания ЛС у пожилых людей. С возрастом отмечают прогрессирующую гипокинезию желудка и кишечника, уменьшение всасывающей поверхности кишечника, снижение скорости кровотока в мезентериальных сосудах. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному опорожнению желудочного содержимого и соответственно к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким периодом полувыведения и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки, снижением секреторной функции и кровотока в пищеварительном тракте.
У пожилых лиц часто (в 50% случаев) отмечают ахлоргидрию, при этом может изменяться растворимость и степень ионизации ЛС (например, СГ, антибиотиков). Хотя это прямого влияния на абсорбцию не оказывает, так как всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике, но снижение кислотности может обусловливать уменьшение растворимости некоторых ЛС, например, тетрациклинов, что опосредованно снижает их биодоступность. Особенно это может касаться препаратов, от которых ожидают быстрого начала действия (типа аналгезирующих и снотворных средств). Абсорбция большинства ЛС, проникающих посредством диффузии, остаётся практически не изменённой в пожилом возрасте, тогда как уровень абсорбции препаратов, всасывающихся путём активного транспорта (кальций, железо, витамины и др.), может быть снижен.
Пресистемный метаболизм в слизистой оболочке кишечника и в печени может сильно повлиять на биодоступность некоторых препаратов. Такие лекарства имеют высокий коэффициент очищения в печени (обычно >70%), и это ограничивает биодоступность данных ЛС приблизительно до 30%. Исследования показали, что биодоступ-
ность лидокаина, верапамила и лабеталола увеличивается у лиц старшего возраста и зависит от повышенного печёночного клиренса в ходе метаболизма первичного прохождения.
Биодоступность также можно регулировать пресистемным метаболизмом при участии цитохрома P-450 3A4 тонкой кишки и гликопротеина-Р, белка-переносчика, расположенного на апикальной части поверхностного столбчатого эпителия тонкой кишки и других тканей. Исследование печени и проксимальных образцов тонкой кишки у хирургических пациентов открыло гораздо более высокое содержание и CYP3A4 и гликопротеина-Р в энтероцитах, выделенных из слизистой двенадцатиперстной или тонкой кишки, чем в парных образцах ткани печени. Высокое содержание гликопротеина-Р на апикальной поверхности энтероцитов поддерживает теорию о том, что белок-переносчик может работать вместе с CYP3A4 для контроля пероральной биодоступности ЛС. Ограниченные данные не подтверждают влияние возраста на функции гликопротеина-Р. Биодоступность циклоспорина, субстрата CYP3A4, не зависела от возраста в группе уремических больных. Грейпфрутовый сок, ингибитор интестинальной экспрессии белка CYP3A, усиливает биодоступность фелодипина у пожилых лиц (в возрасте 70-83 лет) с 2,9-кратным увеличением средней AUC и 4-кратным усилением Cmax. Это позволяет предположить, что пресистемная активность CYP3A4 сохраняет свою роль в ограничении биодоступности таких веществ, как фелодипин у лиц пожилого возраста.
Предположение, что старение влияет на роль энтеральной активности гликопротеина-Р и тем самым изменяет биодоступность, исследовали с помощью фексофенадина, субстрата гликопротеина-Р. Фексофенадин назначали 12 молодым (22-35 лет) и 12 пожилым (65-76 лет) здоровым мужчинам и женщинам до и после 6-дневного курса перорального приёма 600 мг рифампицина®. Пероральный клиренс фексофенадина не зависел ни от возраста, ни от пола. Тем не менее, рифампицин®, индуктор CYP3A4 и регулятор гликопротеина-Р, заметно повышал пероральный клиренс фексофенадина у всех групп. Поскольку содержание деалкилированного метаболита азациклонола фексофенадина, метаболизированного цитохромом CYP3A4, составило не более 0,5% от изначальной дозы препарата, был сделан вывод, что активация CYP3A4 мало влияет на пероральный клиренс фексофенадина. Таким образом, определяющим фактором повышенного перорального клиренса, обусловленного
рифампицином®, стала сниженная пероральная биодоступность из-за индуцирования экскреторного интестинального транспорта, регулируемого гликопротеина-Р. Предполагают, что на активность гликопротеин-Р оказал влияние не возраст пациентов, а рифампицин®. Интерпретация этих данных усложнена из-за сведений, полученных в ходе последующих исследований, продемонстрировавших, что фексофенадин также является субстратом для слизисто-кишечных полипептидных переносчиков органических ионов, способствующих поглощению ЛС слизистой оболочкой и ингибирующихся соками, например, грейпфрутовым, что приводит к снижению пероральной биодоступности фексофенадина. Также были проведены исследования in vitro, которые показали, что грейпфрутовый сок ингибирует полипептидные переносчики органических ионов в большей степени, чем гликопротеин-Р. В совокупности, но основе этих данных, можно предположить, что биодоступность фексофенадина в большей степени может зависеть от переносчиков, чем от гликопротеина-Р. Очевидно, что необходимо дальнейшие изучение влияния процесса старения на белки-переносчики.
Абсорбция ЛС также зависит от физико-химических свойств и от кишечной среды. Например, фенитоин не растворим в воде и ему необходима щелочная среда и достаточный объём воды для полного растворения и абсорбции. При изучении 56 пожилых пациентов, принимавших одинаковую дозу ЛС и находящихся на домашнем уходе, концентрация фенитоина после нескольких последовательных измерений была довольно разная. Эти различия, возможно, связаны с изменениями абсорбции, с различиями в захвате жидкости и скорости моторики кишечника. Хотя эта версия не может быть верной, так как необходимы значительные отклонения всасывания жидкости для влияния на растворение фенитоина, но другого очевидного объяснения не существует. В любом случае различия в концентрации ЛС напоминают о том, что единичные измерения концентрации ЛС или исследование фармокинетики при введении единичной дозы не могут прогнозировать постоянные концентрации у пожилых больных людей. Это утверждение требует дополнительного исследования и анализа.
Трансдермальный приём ЛС стал особенно важным методом доставки ЛС именно для пожилых пациентов. При чрескожной абсорбции требуется не только диффузия ЛС через роговой слой, но и его попадание в микроциркуляторное русло, а затем и в системный кровоток. Существует множество факторов в морфологии и
в функциях кожи, способных повлиять на проникновение ЛС. Сюда входит усыхание рогового слоя, изменения активности сальных желёз и липидного состава внешних слоёв кожи и уплощение дермоэпидермального соединения с уменьшением количества дермальных капиллярных петель. Системное исследование при помощи веществ, меченных радиоактивным изотопом, показало непостоянный эффект влияния возраста на трансдермальный транспорт (в зависимости от физико-химических свойств препарата). Более липофильные вещества, включая тестостерон и эстрадиол, подвергались меньшей абсорбции вне зависимости от возраста с большей степенью выведения через кожу. И наоборот, более гидрофильные вещества, включая бензойную кислоту, ацетилсалициловую кислоту и кофеин, абсорбировались лучше, меньше выводились через кожу, и у молодых людей абсорбция шла эффективнее, чем у пожилых. В другом исследовании трансдермальной фармакокинетики фентанила у оперированных больных концентрацию фентанила в плазме измеряли при помощи радиоиммуноанализа проб крови, полученных во время 72-часового периода нанесения пятна ЛС и в течение 30 ч после удаления пятна. Средний полупериод (время, за которое после нанесения пятна концентрация в плазме удваивается) составил 4,2 ч у группы молодых людей и 11,1 ч у группы пожилых людей. Средние значения C max составили 1,9 нг/мл и 1,5 нг/мл у группы молодых и пожилых людей соответственно. Не наблюдали разницы в периоде полувыведения после удаления пятна или в AUC, вплоть до бесконечности. Таким образом, с возрастом абсорбция ЛС может проходить труднее, особенно для водорастворимых веществ и Tmax может увеличиваться. Количество исследований, специально изучавших влияние старения на чрескожный транспорт ЛС, невелико и по ним нельзя сделать чётких выводов.
Сейчас некоторые препараты применяют трансбуккально, что позволяет добиться более быстрой абсорбции и снижения метаболизма первого прохождения, по сравнению с пероральными формами для проглатывания. Этот способ приёма особенно эффективен для снятия болевого синдрома у раковых больных, нуждающихся в быстром обезболивании. Фентанил применяют именно для этих целей. Влияние старения на абсорбцию через слизистую рта оценивали у молодых (18-40 лет) и пожилых (60-75 лет) людей. Показатели абсорбции были схожи у обеих групп. Это позволяет предположить, что такой путь абсорбции не претерпевает изменений с возрастом.
Уменьшение всасывания лекарств наблюдают и при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической активности пожилых пациентов.
Особенности распределения ЛС у пожилых людей. При старении наблюдают уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15%. Этот факт, наряду со снижениями кровотока через элиминирующие органы и с ухудшением функций последних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это имеет для тех ЛС, у которых лимитирующим фактором служит величина органного кровотока. При назначении пожилым пациентам ЛС в стандартных дозах может привести к увеличению концентрации ЛС в плазме крови и к развитию побочных эффектов. Снижение скорости распределения большинства препаратов происходит из-за уменьшения скорости кровотока, снижения кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов и уменьшения сердечного выброса.
Возраст пациента может повлиять на объём распределения (Vd) из-за соответствующих изменений жировой ткани, увеличивающейся с возрастом и безжировой массы тела, уменьшающейся с возрастом. Жирорастворимые препараты (хлордиазепоксид, диазепам, лидокаин) распределяются в жировых тканях и имеют относительно повышенный Vd у пожилых людей. На характер распределения ЛС, помимо накопления жира, может влиять снижение мышечной массы и уменьшение содержания воды в тканях. При этом водорастворимые препараты (соталол, феназон, этанол) лучше распределяются в безжировых тканях и имеют сниженный Vd у пожилых людей.
Возрастные изменения Vd имеют важное клиническое значение. Объём распределения Vd зависит от клиренса (Cl) и периода полувыведения (T1/2) следующим образом:
Из формулы следует, что Vd влияет на период полувыведения. Например, у пожилых людей Vd диазепама увеличен, и хотя системный клиренс не меняется, но период полувыведения значительным образом увеличивается, потенциально удлиняя время действия препарата. Эти лишний раз напоминает о том, что увеличение периода
полувыведения препарата может быть связано с изменением Vd и не обязательно приведёт к снижению степени выведения.
Так как Vd - определяющий фактор плазменной концентрации при срочном дозировании, он же является и основным фактором выбора НД препарата, поэтому НД дигоксина снижена для пожилых людей из-за меньшего Vd. Эффект скорее связан со снижением мышечной массы. Приём больших доз этанола приводит к повышенной плазменной концентрации у пожилых людей, что отчасти связано с пониженным Vd. Это даёт логическое обоснование для дополнительной предосторожности при лечении пожилых людей с уже ослабленными нервно-мышечными функциями.
Препараты, циркулируя в крови, связываются с разной степенью с белками. ЛС кислого характера связываются с альбумином, а щелочные ЛС связываются с а1-кислым гликопротеином. Изменение процесса связывания ЛС приводит к значительным изменениям концентрации несвязанного препарата. С возрастом происходят важные, хотя и небольшие, изменения содержания альбумина в сыворотке крови, приводящие к снижению связывания некоторых ЛС (дифлюнизал, салицилат, напроксен) с последующим повышением концентрации несвязанного препарата у пожилых людей. Изменения, происходящие у здоровых пожилых людей, незначительны и не имеют большого клинического значения. Тем не менее, у пожилых пациентов часто отмечают значительное снижение уровня альбумина, которое происходит при острых тяжёлых заболеваниях, при постоперационном состоянии и при недостаточном питании, наряду с гиперкатаболическим состоянием, что приводит к повышению уровня несвязанных препаратов, хотя общие концентрации могут быть снижены. В таком случае предпочтительнее измерять концентрации свободного препарата, так как общая концентрация может быть посчитана неверно.
У здоровых людей уровень а1-кислого гликопротеина с возрастом плавно повышается, но при текущих воспалительных процессах эта возрастная разница становится меньше. С некоторыми ЛС (празозин) не возникает значительных изменений, но связывание лидокаина с возрастом повышается. В недавних исследованиях максимальная связывающая способность лидокаина была больше у пожилых людей, но сродство не претерпевало значительных изменений с возрастом, однако концентрация связывающего белка была повышена. При остром заболевании концентрация белка возрастает, что приводит к повышению общего плазменного уровня связанного основного
вещества. Более того, повышенная плазменная концентрация лидокаина после острого инфаркта миокарда может отражать большую степень связывания с а1-кислым гликопротеином. Таким образом, связывание некоторых ЛС может быть повышено у пожилых людей, но острые заболевания способны оказать гораздо более глубокий эффект (табл. 8.1).
Таблица 8.1. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств
Особенности метаболизма ЛС у пожилых пациентов. Как уже было сказано выше, способность печени метаболизировать препараты не снижается с возрастом. Однако к 90-летнему возрасту печёночный кровоток снижается в среднем на 40%. Снижение кровоснабжения печени, её белковообразовательной и дезинтоксикационной функций обуславливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у пожилых. Отмечено уменьшение метаболического клиренса некоторых препаратов на 20-40% (амиодарон, амитриптилин, фентанил, нифедипин, варфарин и верапамил), тогда как для других (диазепам, целекоксиб, диклофенак), очевидно независящих от активности фермента CYP Р-450, данный показатель остаётся неизменным. С другой стороны, в старости снижается способность печени восстанавливаться после повреждений, вызванных, в частности, алкоголем или вирусным гепатитом, что должно вести к осторожности дозирования препаратов, которые выводятся в основном печенью. Метаболическую функцию печени может нарушать и серьёзный дефицит питания, часто встречающийся у пациентов пожилого возраста.
Наиболее комплексное исследование влияния старения на содержание в печени микросомальных монооксигеназ проводили на здоровых донорских тканях. Ткани из 54 образцов печени от добровольцев в возрасте от 9 до 89 лет получали для анализа содержания микросомального белка и цитохрома Р-450, а также активности НАДФ-Н-цитохром-С-редуктазы. Не обнаружено возрастных изменений в содержании ферментов или их активности. При изучении содержания цитохрома Р-450 и клиренса феназона у 226 добровольцев, которым сделали биопсию печени и клиническую оценку состояния, было отмечено значительное повышение содержания цитохрома Р-450 и клиренса феназона у людей старше 70 лет, по сравнению с молодыми. Результаты исследования навели на мысль о возрастных изменениях метаболизма ЛС притом, что всем добровольцам была выполнена биопсия печени для диагностических целей, и пациенты имели незначительные, хотя и равносильные, гистопатологические отклонения.
Логическое продолжение этих исследований - изучение различий в возрастном влиянии на содержание и активность отдельных человеческих изоферментных цитохромов. В одном из исследований изучали in vitro ферментный метаболизм на образцах печени от 60 добровольцев (30 европеоидов и 30 японцев). В этом исследовании изоферменты цитохрома Р-450 включали 1A2, 2A6, 2B6, 2C, 2D6, 2E1 и 3A, а активность монооксигеназ определяли при помощи 13 типичных субстратов цитохрома Р-450 и 9 проканцерогенов. Каких-либо очевидных изменений содержания и активности цитохрома Р-450 у людей в возрасте 12-73 лет показано не было. Так как исследование было несколько ограничено в масштабах и не включало изучение тканей очень пожилых людей, то эксперимент не подтверждает какихлибо возрастных изменений в активности изоферментных цитохромов. Принимая во внимание этические и логические соображения по поводу такого рода исследований, использующих здоровых стариков, можно предположить, что не будут проводить каких-либо крупных исследований по данному вопросу.
Несоответствие между полученными данными о сниженном метаболизме ЛС у пожилых людей (особенно зависящий от кислорода метаболизм) и недостаточное количество изменений содержания или активности ферментных метаболизаторов приводят к альтернативной трактовке результатов. Предположено, что старение связано с печёночной синусоидальной псевдокапилляризацией, приводящей к замедлению диффузии и метаболизма ЛС. Исследования на крысах Fischer-344 продемонстрировали возрастную псевдокапилляри-
зацию синусоидального эндотелия печени, проявившуюся в виде снижения пористости, утолщения эндотелия и развития базальной пластинки. Иммуно-гистохимические исследования показали значительные изменения экспрессии коллагена. Анализ in vitro путём спектроскопии магнитного резонанса выявил тот факт, что старение связано с изменениями высокоэнергетических фосфатов и других метаболитов, наряду с гепатоцитарной гипоксией. Таким образом, старение приводит к изменениям синусоидального эндотелия, ограничивающих доступ кислорода и других субстратов для метаболизма ЛС. Кислородное повреждение ткани (предположительный механизм старения), индуцированное в печени крысы при помощи пероксида водорода, привело к 14%-ному снижению захвата кислорода и к уменьшению внутреннего клиренса пропранолола (фаза I - этап окисления продуктов метаболизма), в большей степени, чем у морфина (фаза II - этап конъюгации продуктов метаболизма) 57%±14% против 34±7%. Эти данные поддерживают идею о том, что ограничение поступления кислорода приводит к снижению метаболизма ЛС в печени, главным образом на его окислительной стадии. Существенно, что псевдокапилляризация в печени также происходила в печени павианов и других видовживотных, а также людей.
Другие клинические исследования in vivo метаболизма ЛС продемонстрировали, что период полувыведения феназона был увеличен у пожилых людей. Феназон - хороший выбор для неспецифического испытания первой печёночной стадии метаболизма ЛС, так как он не обладает большим сродством к белкам, его элиминация ограничена физиологическим объёмом, и он почти полностью метаболизируется системой цитохромов Р-450, являясь субстратом, как минимум, для шести ферментов, включая CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C18, и др. Дальнейшие исследования более трёхсот добровольцев из Национального Института Старения в Балтиморе продемонстрировали, что хотя старение и влияло на выведение феназона, сущест-вовали значительные различия в степени выведения, только 3% из которых можно было объяснить возрастом. Курение также влияет на степень выведения феназона и может быть смешивающим фактором при изучении вопросов старения и метаболизма ЛС. Таким образом, исследования метаболизма именно феназона позволили сделать множество важных наблюдений. Несмотря на то, что степень метаболизма ЛС зависит от возраста, смешивающие факторы, такие, как курение, оказали существенное влияние, а общее значение возраста было нивелировано.
Почти все исследования фармакокинетики и старения перекрестны и сравнивают людей различных возрастов. Возможно, любая предполагаемая возрастная разница может происходить из-за разницы поколений, но никак не от процесса старения. Необходимы длительные повторные обследования для установления подлинных последствий старения.
Влияние старения на выведение ЛС отдельными изоферментными цитохромами во многих случаях крайне сложно изучать, так как отдельное ЛС может быть субстратом для более чем одного фермента. Последние литературные обзоры предоставляют некоторую оценку возрастной зависимости отдельных путей метаболизма. Становится ясным, что степень выведения может быть понижена для субстратов цитохромов CYP1A2 и 2CI9, снижена или оставлена на прежнем уровне для субстратов CYP3A4, 2A, и 2C9, и не изменена для субстратов CYP2D6. Существует различие во влиянии старения на клиренс ЛС, являющихся субстратами для отдельных изоферментов цитохрома Р-450, входящих в классы изоферментов или находящихся между ними
БИЛЕТ46
Особенности фармакокинетики у детей. Дозирование в педиатрии.
Фармакокинетика лекарственного средства определяется процессами абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (Фармакокинетика).
Всасывание
Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:
· Секреции желудочной кислоты
· Формирования солей желчных кислот
· Времени опорожнения желудка
· Моторики кишечника
· Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,
· Микробной флоры
Все эти факторы снижены у новорожденных (доношенных и недоношенных) и могут как быть снижены, так и увеличены у больных детей любого возраста. Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала). Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама). Замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций, при назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте до 3 мес. Присутствующие в пищеварительном тракте новорожденного ферменты, метаболизирующие препараты, являются еще одной причиной снижения абсорбции. При врожденной атрезии кишечника или после хирургического вмешательства (резекция кишечника), а также при использовании еюнального зонда возможны дефекты всасывания, зависящие от размера и уровня расположения утраченного или обойденного участка кишечника.
Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:
· Изменчивости их химических характеристик
· Различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечной или подкожной)
· Изменчивости мышечной массы у детей
· Наличия заболевания (например, циркуляторные нарушения)
· Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)
Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей, но при необходимости рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства, так как они не образуют преципитат в месте инъекции.
Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста.
Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный – недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. У младенцев препарат может выводиться из организма до того, как произошла значительная абсорбция.
Абсорбция лекарств в легких (например, β-агонистов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) зависит в меньшей степени от физиологических параметров, но обусловливается надежностью средств доставки и техникой использования устройства пациентом и/или ухаживающим взрослым.
Распределение
Кинетика распределения лекарственных средств у детей с возрастом меняется. Эти особенности ассоциированы с изменениями состава растущего организма (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.
Детям младшего возраста необходимы более высокие дозы (на 1 кг массы тела) водорастворимых препаратов, поскольку вода составляет больший процент от массы их тела (см. Изменения в теле в процессе роста и старения.). И наоборот, с возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается.
