Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ), или АПУДомы — опухоли из клеток АПУД-системы (от англ. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation — захват и декарбоксилирование предшественников аминов). Соответствующие нейроэндокринные клетки локализуются в органах желудочно-кишечного тракта, бронхах, надпочечниках и некоторых других эндокринных органах. Они способны продуцировать биологически активные амины и пептиды, в том числе относящиеся к классу гормонов. Эти клетки могут быть источником развития нейроэндокринных опухолей, характеризующихся возникновением ряда эндокринных синдромов.

В большинстве случаев сама опухоль очень мала и не может нарушать функцию органа. В то же время, гормональная активность опухоли приводит к развитию клинических проявлений, порой очень тяжелых, которые по большей части специфичны для каждого вида опухоли.

Подавляющее большинство нейроэндокринных опухолей локализуется в поджелудочной железе. Они берут начало из клеток со специфической функцией и поэтому носят название, соответствующее единственному или преобладающему в их секрете веществу, например глюкагонома, инсулинома, гастринома. Опухоли, берущие начало от ЕС -клеток с неизвестной физиологической функцией названы карциноидами. Это наиболее распространенный видом нейроэндокринных опухолей.

В настоящее время функционирующие опухоли ПЖ принято делить на две группы:

1) ортоэндокринные, секретирующие гормоны, свойственные физиологической функции островков;

2) параэндокринные, выделяющие гормоны, не свойственные им.

К первой группе относятся новообразования альфа-, бета-, дельта- и F -клеток, которые секретируют соответственно глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатический пептид, что отражено в их названиях (глюкагонома, инсулинома, соматостатинома, ПП-ома). Цитогенез параэндокринных опухолей в настоящее время окончательно не установлен, известно лишь, что они не бета-клеточного типа. К ним относятся новообразования, выделяющие гастрин — гастринома, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) — випома, АКТГ — кортикотропинома, а также опухоли, способные давать клинику карциноидного синдрома. К параэндокринным относятся также некоторые редкие опухоли, секретирующие другие пептиды и простагландины.

Как правило, новообразованиям островков Лангерганса, особенно злокачественным, свойственна полигормональная секреция. «Чистые» опухоли — редкость. Тем не менее, превалирование секреции того или иного гормона приводит к развитию определенного клинического эндокринного синдрома.

Распространенность островковоклеточных опухолей изучена недостаточно. Одна аденома выявляется на каждые 1000—1500 патологоанатомических вскрытий. Около 60% всех эндокринных опухолей ПЖ — инсулиносекретирующие.

Кроме того, существует современная классификация НЭО ПЖ, в соответствии с которой выделяют опухоли в зависимости от степени злокачественности: Второй уровень списка не имеет нумерации (а, б, в)? Желательно добавить ее, чтобы классификация была нагляднее (чтобы можно было читать таким образом: 1б — доброкачественная инсулинома).

1) доброкачественные:

· высокодифференцированная аденома;

· инсулинома;

· нефункционирующая аденома;

2) пограничные (с неопределенным потенциалом злокачественности):

· высокодифференцированные опухоли без инвазии сосудов;

· инсулинома;

· гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и др.;

· нефункционирующие опухоли;

3) опухоли с низкой степенью злокачественности

· высоко- и умереннодифференцированная карцинома;

· инсулинома;

· гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и др.;

· нефункционирующая карцинома;

4) опухоли с высокой степенью злокачественности:

· низкодифференцированная карцинома (функционирующая и нефункционирующая).

Ортоэндокринные опухоли. Инсулинома — опухоль из бета-клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомокомплексом: слабость, тремор, тахикардия, потливость, беспокойство и чувство голода, головная боль, двоение в глазах, обмороки, нервно-психические нарушения.

Вследствие диагностических ошибок, больные инсулиномой длительно и безуспешно лечатся с самыми разнообразными диагнозами (эпилепсия, опухоль головного мозга, вегетососудистая дистония и т.д.). Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной работоспособности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных переходить к менее квалифицированному труду.

Чаще всего приступ гипогликемии развивается в ранние утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме пищи. Обычно они не могут «проснуться», переходя в состояние расстройства сознания различной глубины. Длительное время больные остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Нередко наблюдаемые эпилептиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью, хореоформными судорожными подергиваниями, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой.

Больные сами обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи, которая предупреждает или купирует едва начавшийся приступ. Это заставляет их носить с собой мучное и сладкое в качестве «лекарства», поскольку особого аппетита они не ощущают. У больных часто отмечается избыточная масса тела.

Значительное место среди функционально-диагностических методов при этом виде опухолей принадлежит различным тестам. Не потеряла своего значения классическая триада Уиппла, которую в клинических условиях удается констатировать при проведении пробы с голоданием, во время которой:

1) развивается клиническая картина гипогликемии;

2) уровень глюкозы крови падает ниже 2,7 ммоль/л;

3) сам приступ купируется внутривенным введением глюкозы.

Проба с толбутамидом (растиноном) состоит в том, что при внутривенном введении препарата у больных функционирующими бета-клеточными новообразованиями уровень гликемии снижается через 20—30 минут более чем на 50%, тогда как у больных с гипогликемиями другого генеза — менее чем на 50%.

Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному существенное значение имеет исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ), проинсулина и С -пептида.

Подавляющее число инсулином не превышает 0,5—2 см в диаметре, вследствие чего у 20% больных их не удается обнаружить даже при повторных вмешательствах. Злокачественные инсулиномы составляют 10—15% от общего их числа, причем треть из них метастазирует. У 4—14% больных инсулиномы множественны, причем около 2% новообразований располагаются вне поджелудочной железы (дистопия). Невозможность предварительного суждения об объеме операции заставляет хирурга быть готовым к вмешательствам различного объема — от энуклеации опухоли до панкреатэктомии. В целях топической диагностики инсулином в настоящее время используют три метода: ангиографический, катетеризацию портальной системы и метод компьютерной томографии.

Современная топическая диагностика позволяет у 80—95% больных с инсулиномами до операции установить локализацию, размер, распространенность и характер опухолевого процесса, выявить метастазы. При интраоперационном определении локализации образования используется эхография.

Глюкагонома — опухоль из альфа-клеток островков Лангерганса, секретирующих глюкагон. Глюкагономы обычно достигают значительных размеров. Только в 14% случаев они не превышают 3 см в диаметре, тогда как более чем у 30% больных размер первичного очага составляет 10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86%) альфа-клеточные образования злокачественны, причем две трети из них на момент установления диагноза уже имеют метастазы. Почти у половины больных опухоль обнаруживается в хвосте ПЖ, реже (20%) — в ее головке.

При глюкагономах развивается сложный симптомокомплекс, наиболее часто включающий дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии. В клинической картине глюкагономы доминируют кожные проявления, поэтому подавляющее большинство больных выявляются дерматологами. Причиной дерматита, резистентного к проводимой терапии, выступает выраженный катаболический процесс, обусловленный опухолевой гиперглюкагонемией, которая приводит к нарушению обмена белков и аминокислот в тканевых структурах.

Диабет при глюкагономе у 75% больных протекает в легкой форме, и лишь четверть больных нуждаются в инсулинотерапии.

Выраженные катаболические изменения при глюкагономе, независимо от характера опухолевого процесса (злокачественный или доброкачественный), оказываются причиной похудания, отличительная особенность которого — потеря массы тела при отсутствии анорексии. Анемия при данном синдроме резистентна к витаминотерапии и препаратам железа.

Среди лабораторных показателей особое место занимает исследование иммунореактивного глюкагона (превышает нормальные показатели в десятки и сотни раз). Характерна гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гипоаминоацидемия.

Из-за значительных, как правило, размеров опухоли топическая диагностика глюкагономы особых затруднений обычно не вызывает. Наиболее эффективными методами диагностики считаются УЗИ, КТ и висцеральная артериография.

Лечение больных глюкагономой — хирургическое и химиотерапевтическое. Четверть всех оперативных вмешательств заканчивается пробной лапаротомией из-за генерализации процесса. Попытка паллиативного удаления первичного очага должна быть предпринята при любых обстоятельствах, поскольку уменьшение опухолевой массы создает более благоприятные условия для проведения химиотерапии. Препаратами выбора при глюкагономе выступают стрептозотоцин и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачественного процесса. Имеются сообщения об эффективности аналогов соматостатина (сандостатина, октреотида и др.).

Соматостатинома (дельта-клеточная опухоль островков Лангерганса) — встречается крайне редко (в литературе описано немногим более 30 больных). При ней часто отмечается холелитиаз, сахарный диабет, диарея или стеаторея, гипохлоргидрия, анемия, похудание.

По-видимому, многие проявления опухоли оказываются результатом блокирующего действия соматостатина на ферментативную функцию поджелудочной железы и секрецию других гормонов островками Лангерганса, вследствие чего этот симптомокомплекс иногда называют «ингибирующий синдром».

Большинство описанных соматостатином по характеру секреции оказались полигормональными. Вероятно, что это одна из причин гетерогенности клинических проявлений заболевания. Лечение соматостатином оперативное — удаление опухоли или резекция ПЖ вместе с опухолью.

Параэндокринные опухоли. Гастринома — небетаклеточная опухоль поджелудочной железы. По некоторым данным, это опухоль из G -клеток ПЖ (гастрин секретируется в основном G -клетками желудка).

В основе проявления заболевания лежит гипергастринемия, которая вызывает постоянную стимуляцию функции обкладочных клеток желудка, выделяющих соляную кислоту. Желудочная гиперсекреция с очень высокой концентрацией соляной кислоты обусловливает большинство проявлений синдрома (по имени описавших его авторов он называется синдромом Золлингера — Эллисона) и в первую очередь — изъязвления слизистой оболочки желудка и ДПК. Наиболее часто язвы локализуются в постбульбарном отделе ДПК, хотя имеются наблюдения изъязвлений от пищевода до подвздошной кишки. Почти у четверти больных язвы множественные. С гуморальным характером желудочной гиперсекреции связана и склонность язв к рецидивированию даже после ваготомии и неоднократных резекций желудка. Еще одной особенностью заболевания выступает высокая частота осложнений язв (кровотечения, перфорации, стенозы). Практически у всех больных имеется выраженный болевой синдром. Изменение рH в верхних отделах тонкой кишки из-за массивного поступления кислого содержимого желудка приводит к развитию диареи, а инактивация панкреатических и кишечных ферментов — к стеаторее.

Исследование желудочного сока в значительной степени определяет диагноз гастриномы. Для больных ульцерогенным синдромом характерна 12-часовая ночная секреция соляной кислоты — более 100 мэкв и часовая базальная — более 15 мэкв (в норме 1,5—5,5 мэкв).

Особое диагностическое значение имеет показатель секреции иммунореактивного гастрина. Если его уровень составляет более 300 нг/мл, то вероятность гастриномы велика.

Лечение синдрома Золлингера — Эллисона — хирургическое. Даже в случае диагностирования и возможности удаления гастриномы операцией выбора считается гастрэктомия, цель которой — устранение органа-эффектора, поскольку никогда нет уверенности в одиночности первичной опухоли или отсутствии метастазов. Медикаментозное лечение гастриномы малоэффективно. Применение антацидов, антихолинергических средств и блокаторов протонной помпы ведет лишь к временному ослаблению симптоматики.

ВИПома — опухоль, отличающаяся повышенной секрецией вазоактивного интестинального пептида (ВИП). Изменено, чтобы соответствовало описаниям остальных опухолей и не дублировало уже существующий в интернете текст (например, здесь он используется — http://ilive.com.ua/health/vipoma-sindrom-vernera-morrisona_75878i15938.html). Мы не знаем, кто его изначальный автор и не хотим допустить плагиата, поэтому убрали часть текста, ориентируясь на описания других опухолей — там нет предыстории открытия. Аналогичные изменения произведены далее (добавление текста, но не его удаление). Более 70% ВИПом злокачественны, причем у двух третей больных на момент установления диагноза имеются печеночные метастазы. У 20% больных симптомокомплекс оказывается результатом не опухоли, а лишь гиперплазии островкового аппарата.

Хирургическое лечение эффективно только при радикальном удалении всей функционирующей опухолевой ткани, что удается далеко не всегда. При невозможности установить локализацию опухоли при явных клинико-лабораторных проявлениях заболевания рекомендуется резекция дистальной части ПЖ, где наиболее часто локализуется ВИПома.

Кортикотропинома — опухоль, секретирующая адренокортикотропоподобный гормон. Эктопическая секреция адренокортикотропоподобного гормона может наблюдаться во многих органах и тканях, в том числе и в поджелудочной железе. Клинический симптомокомплекс при этом выражается глюкокортикоидным гиперкортицизмом. Эктопический синдром Кушинга имеет ряд особенностей, главные из которых — гиперпигментация и гипокалиемия, сопровождающиеся отеками и алкалозом.

Эктопическая кортикотропинома ПЖ обычно выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хирургическое лечение заболевания заключается в паллиативном вмешательстве. Рекомендуется двусторонняя адреналэктомия, что устраняет проявления гиперкортицизма. Возможно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с помощью хлодитана и элиптена. По последним данным, применение сандостатина дает хорошие результаты.

Паратиринома — опухоль, по предположениям секретирующая паратгормон. Гиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухолей поджелудочной железы — явление редкое. Эктопическая секреция паратгормона при АПУДомах ПЖ окончательно не доказана, поскольку трудно решить, выступают ли проявления гиперпаратиреоза результатом опухоли поджелудочной железы, или это составная часть множественной эндокринной неоплазии, которая нередко наблюдается при островковоклеточных новообразованиях.

Опухоли поджелудочной железы с карциноидным синдромом — опухоли ПЖ, продуцирующие избыток биологически активных веществ, которые попадают в системный кровоток: серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины. Ряд этих опухолей сопровождается так называемым карциноидным синдромом с типичными для него ощущениями: приливом крови к голове, диареей, болями в животе и, изредка, — поражением правых отделов сердца с развитием фиброза трикуспидального клапана, возникающим под влиянием серотонина.

Типичным внешним проявлением карциноида, обязанным избытку брадикинина и гистамина, выступает периодическое покраснение кожных покровов от незначительного до выраженного с развитием багрово-синюшного оттенка длительностью от нескольких минут до нескольких часов и локализующегося преимущественно на лице и верхней части туловища. Наличие клинических проявлений обычно указывает на преодоление биогенными аминами печеночного барьера в результате метастатического процесса.

Лабораторная диагностика позволяет выявить в крови больных высокие уровни серотонина, гистамина и 5-окситриптофана, а также повышенную экскрецию с мочой 5-оксииндолуксусной кислоты.

Медикаментозное лечение карциноидного синдрома заключается в комбинированном использовании антагонистов Н₁ и Н₂-рецепторов гистамина или метилдопа. Положительный эффект получен от применения сандостатина.