Этап 1. Скрининговые исследования, выбор потенциальных субстанций (GRP – GoodResearchPractice – Надлежащая исследовательская практика)
• Определяется цель исследования (медицинская и/или коммерческая).
• Проводится патентно-информационный поиск.
• Составляется дизайн проекта исследования.
• Выбирается исходная химическая структура для дальнейших синтезов.
• Проводится синтез веществ (из 10 000 на след. этап поступают 20-30 наиболее активных).
• Срок реализации этапа составляет 2-3 года.
Этап 2. Доклинические исследования – проводят на животных или invitro (GLP – GoodLaboratoryPractice – Надлежащая лабораторная практика)
Фаза 1
• Проверка общей токсичности (отбраковывается от 30 до 70% веществ).
• Проводятся исследования по эффективности (сила и продолжительность воздействия, побочные эффекты).
• Проводятся исследования активных веществ.
Фаза 2
• Изучают фармакокинетику и фармакодинамику активных веществ.
• Повторно проводят исследования на токсичность и мутагенез уже на двух видах животных (причем один вид – не грызуны).
• Проводят промышленный синтез перспективных веществ, создают ЛФ на их основе, подготавливают аналитическую нормативную документации, закладывают образцы на хранение.
• Срок реализации этапа составляет 4-5 лет.
Этап 3. Клинические исследования – проводят на людях (GCP – GoodClinicalPractice – Надлежащая клиническая практика)
• Фаза 1 – на здоровых добровольцах
• Изучают фармакокинетику на людях.
• Установливают ВРД, ВСД, побочные эффекты.
• Дополнительно проводят исследования на животных с моделированием процессов заболеваний (принеобходимости).
• Патентование ЛС.
• Фаза 2 – на ограниченной группе больных добровольцев (20-50)
• Проверяют эффективность и проводят подбор оптимальных терапевтических доз.
• Проводят испытание на хроническую токсичность, канцерогенность.
• Испытания проводят на базе 1-2 клиник.
• Фаза 3 – на расширенной группе больных добровольцев (100-500)
• Испытания проводятся в нескольких клиниках разными врачами в условиях, приближенных к клинической практике.
• Устанавливают возможные лекарственные взаимодействие, проводят сбор данных по побочным реакциям.
• Срок проведения 3 этапа составляет от 5 до 10 лет.
Этап 4. Промышленное производство и продажи (GMP – GoodManufacturingPractice – Надлежащая производственная практика, GDP – GoodDistributionPractice – Надлежащая практика оптовой реализации, GPP – GoodPharmacyPractice – Надлежащая аптечная практика, GSP – GoodStoragePractice – Надлежащая практика хранения)
• Осуществляют государственную регистрацию ЛС.
• Проводят контроль качества первых выпущенных серий.
• Фаза 4 клинических испытаний проводится в условиях клинической практики (любой специалист – врач или провизор может отправить информацию о замеченных негативных последствиях в контролирующие структуры).
Разработка генерических лекарственных средств менее длительный процесс по сравнению с созданием оригинальных ЛС. Объем научных исследований при разработке генерического ЛС значительно меньше, чем оригинального, т.к. для оригинального уже установлены безопасность, эффективность и качество. Данные параметры с учетом особенностей разработки переносятся на генерическое ЛС.
• Проводится разработка маркетингового плана (анализ продаж на фарм. рынке, выбор оригинального ЛС-прототипа, вырабатывается стратегия разработки с учетом предполаг. прибыли и затрат).
• Проводится создание лекарственной формы, подготовка технологической документации по производству и контролю качества.
• Определяют стабильность ЛС.
• Проводят тест «кинетика растворения».
• Проводят биоэквивалентные исследования.
• Осуществляется гос. регистрация лекарственного средства.
• Происходит выход на фармацевтический рынок
Поиск химической структуры
В настоящее время научные исследования в области получения активных фарм. ингредиентов (АФИ) проводятся несколькими путями:
1. Фармакологический скрининг. Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений.
2. Более дешевый и доступный путь создания принципиально новых АФИ на основе современных данных о трехмерных изображениях активных центров рецепторов и ферментов и подборе к ним молекул, конфигурация которых наиболее точно соответствует форме центров. Молекулярное конструирование позволяет сразу выбрать и синтезировать несколько десятков молекул подходящих к биологическому субстрату и проверить непосредственно только их активность в отношении определенных рецепторов. Методом молекулярного конструирования были получена новая группа противовирусных средств (ингибиторов нейраминидазы).
3. Третий путь – изменение активности и получение метаболитов уже известных лекарственных средств путем введения в структуру веществ радикалов. Например, путем введение атомов фтора в химическую структуру были получены фторхинолоны и фторированные глюкокортикоиды.
4. Воспроизведение биогенных веществ. Синтезируются полные аналоги медиаторных средств – адреналин, норадреналин, простагландины; гормональных средств – окситоцин, вазопрессин.
5. «Случайные» открытия. Наиболее известным открытием остается открытие антимикробной активности плесени Александром Флемингом.
Соединение-лидер – субстанция, которая представляет особый интерес для дальнейшего изучения как лекарственное средство. Соединение-лидер, как правило, должно соответствовать правилу Липински.
Правило Липински («правило пяти»):
Молекулярная масса не более 500 Да;
ЛипофильностьlogP< 5;
Не более 5 доноров водородной связи;
Не более 10 атомов азота и кислорода (возможные акцепторы водородной связи).
