Получение воды деминерализованной. Деминерализация воды (освобождение от нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и метода разделения через мембрану. Ионный обмен основан на использовании ионитов - сетчатых полимеров разной степени сшивки, гелевой или микропористой структуры, ковалентно связанных с ионо-генными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару - фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.
Катиониты слабо-, средне- и сильнокислотные содержат соответственно группы СООН, РО(ОН)2 и SO2OH на сетчатых полимерах, например, на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом и продукта конденсации фенолсульфокислоты с формальдегидом. В фармацевтической промышленности используют сильнокислотные сульфокатиониты КУ-3, КУ-2 и пористый КУ-23. В Н-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить в следующем виде:
где [К] - полимерный каркас катионита.
Аниониты - сетчатые полимеры, способные к обмену анионов в растворах. Слабоосновные аниониты содержат первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Среднеосновные включают некоторые из перечисленных и небольшое количество четвертичных аммониевых групп, а сильноосновные связаны с четвертичными аммониевыми, четвертичными фосфоние-выми и третичными сульфониевыми группами. Полимерами для анионитов служат хлорметилированные полистеролы и продукты конденсации полиэтилен-полиамидов и эпихлоргидрида. Применяемые длительное время в фармацевтической промышленности слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме {анионит с подвижной гироксиль-ной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:
где [А] - полимерный каркас анионита.
Ионообменная установка состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок. Непрерывность действия обеспечивается тем, что одна их часть находится в работе, другая - на регенерации. Водопроводная вода поступает в катионитовую колонку (рис. 13.14), проходит через слой катионита в Н-, затем в ОН-форме, подается на фильтр, задерживающий частицы разрушения ионообменных смол с размером пор не более 5-10 мкм, и нагревается в теплообменнике до температуры 80-90°С. Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью рН-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов I, 0,7 и 4% раствором кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приема: 2,6; 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.
Рис. 13.14. Принцип работы ионообменной установки.
Методы разделения через мембрану: обратный осмос, электродиализ, ультрафильтрация, диализ и испарение через мембрану.
Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953г. Ч.Е.Рейдом для обессоливания воды. Прямой осмос - самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемые мембраны в раствор. В этом случае осмотическое давление л больше давления солевого раствора (π > Р).
Обратный осмос - переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического (Р > π). Движущей силой обратного осмоса является разность давлений АР = = Р - л. Так, например, морская вода, содержащая 3,5% солей, имеет осмотическое давление л. - 2,5 мПа. Для проведения обратного осмоса необходимо солевому раствору сообщить избыточное рабочее давление Р = 7-8 мПа.
Для разделения применяют мембраны двух типов:
1) пористые - с размером пор 10-4 -10-3 мкм (1 – 10 Å). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков Å. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны - УАМ 50м, диаметр пор менее 50 Å, У AM 100м - 75 Å, УАМ 150м - 125 Å, УАМ 200м - 175 Å, УАМ 300м -250 Å и УАМ 500м - более 300 Å;
2) непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетат-целлюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают % селиктивности - S.
S = (C1 – C2) / C1 • 100,
где C1 и C2 - концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл.
На этом принципе работают промышленные установки «Роса», УГ-1 и УГ-10 производительностью соответственно от 0,1 до 10 и от 1 до 10 м3/сут.
Электродиализ. Механизм разделения основан на направленном движении ионов в сочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока В качестве ионообменных мембран применяются: катионитовые - проницаемые только для катионов, марки МК.-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40л, армированная лавсаном; анионитовые-проницаемые только^ для анионов, марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в С1-форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41л - мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная лавсаном. Выпуска-'ются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут.
Ультрафильтрация и диализ. Используются для разделения растворов высокомолекулярных соединений, полимеров, коллоидов и взвесей.
Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.
Преимуществом мембранных методов является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды дистиллированной или аналогичной по чистоте деминерализованной составляет (кВт-час/м3): дистилляцией - 63,6; электролизом - 35,8; обратным осмосом - 3,7. Возможно также сравнительно легко регулировать качество воды. Недостатком является опасность - концентрационной поляризации мембраны и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат. Для устранения этого необходимо постоянное удаление концентрированного раствора.
Неводные растворители
К неводным растворителям относятся масла жирные растительного происхождения, эфиры простые и сложные, спирты одно- и многоатомные, амиды, сульфоксиды и сульфоны и др. Применение этих растворителей вызвано необходимостью получения растворов из веществ, нерастворимых или тр) днорастворимых в воде, устранения гидролиза лекарственных веществ, пролонгирования действия, исключения влияния стекла на раствор и повышения стабильности.
Наряду с общими требованиями к ним предъявляются дополнительные: прозрачность, термостойкость, температура кипения - более 100°С (для проведения тепловой стерилизации), температура замерзания - не выше +5°С, биологическая совместимость по величине осмотического давления и значению рН среды, вязкость и текучесть растворов не должны замедлять всасывание, затруднять фильтрование и наполнение ампул, химическая чистота и стабильность. По токсичности они должны относиться к группе практически не токсичных веществ (LD50 для крыс при подкожном введении 1501-4500 мг/кг) или малотоксичных (LD50 соответственно 151 -1500 мг/кг).
Масла жирные (Olea pinguia), Смесь триглицери-дов высших насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (95-97%), фосфатидов, свободных жирных кислот, токоферолов, пигментов и других веществ. Химический состав в зависимости от места произрастания и погодных условий может значительно изменяться. Получают холодным прессованием свежих семян растений. По ГФ для изготовления инъекционных растворов разрешено применять масла: миндальное и персиковое. Oleum Amygdalarum получают из семян миндаля, кислотное число - не более 2,5, число омыления л и йодное соответственно 190-195 и 93-102. Oieum Persicorum получают^из семян персиков, абрикосов и слив, кислотное число - не более 2,5; омыления и йодное соответственно 187-195 и 96-103. По техническим условиям разрешено оливковое масло - Oleum Olivarum, получаемое из плодов маслины. За рубежом применяют соевое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, хлопковое и кукурузное масла.
Важным требованием к ним является отсутствие влаги, так как при наличии воды находящиеся в маслах липазы вызывают ферментативный гидролиз триглице-ридов и фосфолипидов с образован нем свободных жирных кислот. Последние в свою очередь подвержены радикально-цепному окислению, в результате которого за короткое время хранения в масле образуются гидро-пероксиды, пероксиды, свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Образующиеся продукты гидролиза и окисления могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства. Тепловая стерилизация ускоряет эти превращения. В безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитическога разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных растворов. Многие лекарственные вещества не являются термостойкими, поэтому масла стерилизуют отдельно в герметически закупоренных флаконах в суховоздушных стерилизаторах в зависимости от массы: до 100 г при 180°С в течение 30 мин, при 200°С - 15 мин, от 100 до 500 г - 40 и 20 мин соответственно. В заводских условиях стерилизуют паром под давлением при 120 + 2°С в течение 2 ч. В полуохлажденном масде в асептических условиях растворяют лекарственное вещество, раствор фильтруют под давлением, наполняют ампулы шприцевым методом, запаивают их и вновь подвергают стерилизации паром под давлением при 110°С 30 мин.
Для улучшения растворимости и повышения стабильности растворов добавляют сорастворители или солюбилизаторы, например, 10-50% бензилбензоата для получения масляного раствора прогестерона. За рубежом для повышения растворимости стероидных гормонов в масле используется спирт бензиловый. Но он неиндифферентен, так как обладает местным анестезирующим действием. С этой же целью в состав жировых эмульсий вводят лецитин.
Эфиры простые и сложные. Как заменитель масел предложен этнолеат, кислотное число - меньше 0,5. Он имеет преимущества по сравнению с маслами: постоянный химический состав, меньшая вязкость, стабильность при тепловой стерилизации (150°С в течение 1 ч). Вместе с тем наличие двойной связи способствует легкому окислению этиолеата. Для инги-бирования этого процесса предложено вводить анти-оксиданты: а-токоферол, бутилокситолуол и другие и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа. Сообщается о большей активности и продолжительности действия гормонов в растворе этиолеата по сравнению с масляными.
Спирты одно- и многоатомные. Этанол в концентрации от 2 до 30% применяется для улучшения растворимости эризимина, конваллотоксина, строфантина К. Глицерин растеряется в воде и этаноле, используется в концентрации до 30%. Смесь этанола и глицерина служит растворителем для получения 0,02% раствора целанида. ПЭГ-100-600 растворяют легкогидролизую-щиеся вещества. Пропиленгликоль 1,2; 1,3 смешивается с водой и этанолом и применяется в этой смеси в концентрации до 60% в качестве растворителя сердечных гликозидов, антибиотиков и витаминов А и D. Он нетоксичен, выдерживает стерилизацию при температуре 140°С в течение 3 ч. Спирт поливиниловый рекомендован как солюбилизатор и стабилизатор для водных суспензий. Сорбит и маннит в концентрации 60% в воде предложены для получения растворов легкогидрализующихся лекарственных веществ.
Амиды. N1-N-диметиламид и N-β-оксиэтиллактамид, добавленные к воде в концентрации 10-50%, применяются для приготовления стабильных растворов антибиотиков.
Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан (тетраметилен сульфон). Они обладают незначительной токсичностью, смешиваются почти со всеми растворителями.
