Теории, объясняющие патогенез заболевания.

1. Энзимопатическая гипотеза (см. выше) трактует целиакию как интестинальную энзимопатию. В основе ее лежит предположение, что целиакию обусловливает врожденный дефицит специфической пептидазы, расщепляющей токсическую фракцию глиадина.

2. Иммунопатологическая гипотеза связывает возникновение глютеновой болезни с патологической реакцией системы иммунитета на глютен. Действительно, в крови выявляют циркулирующие антитела к глютену. Кроме того, патологические изменения слизистой оболочки кишки вследствие целиакии характеризуются признаками аутоиммунного поражения (рост содержания тучных и плазматических клеток, эозинофилов).

3. Синтетическая теория гласит, что нерасщепленный вследствие энзимопатии глютен взаимодействует с клетками системы мононуклеарных фагоцитов в подслизистом слое стенки кишки, что приводит к их активации как начальному моменту аутоиммунного поражения.

Приведу примеры патологий, обусловливающих развитие приобретенного синдрома мальабсорбции.

Первичный или вторичный амилоидоз подслизистого слоя стенки тонкого кишечника может быть причиной падения кишечного всасывания. При этом связанное с амилоидозом угнетение моторики тонкого кишечника способствует патологическому росту кишечной флоры в его просвете, что еще в большей степени угнетает всасывание нутриентов.

Лучевое поражение кишечника (радиационный энтерит) — обычно это следствие лучевой терапии злокачественных опухолей соответствующей локализации. Как следствие — стриктуры кишки, фиброзное перерождение ее стенок. Ведущее звено патогенеза синдрома недостаточного всасывания при радиационном энтерите — нарушение микроциркуляции в стенке кишки и брыжейке и потеря ими кровеносных и лимфатических микрососудов.

Инсулинзависимый сахарный диабет также может приводить к развитию синдрома недостаточного всасывания за счет нарушений иннервации стенки кишки, связанных с диабетической нейропатией, вызывающих изменения моторики кишечника; угнетения моторики кишечника вследствие очень интенсивного бактериального роста в его просвете; недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы (особенно часто при вторичном диабете).

Болезнь Крона — это хроническое воспалительное заболевание стенок органов, составляющих пищеварительный канал, которое обусловливает их патологические изменения на любом уровне от ротовой полости до анального отверстия. Чаще заболевание возникает в возрастном диапазоне от 12 до 30 или в возрасте около 50 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Это полигенное заболевание. Известно, что вероятность страдать от болезни выше у родственников пробанда, чем у других представителей популяции.

Часть исследователей считает болезнь Крона аутоиммунным заболеванием (выявляется рост числа определенных Т-лимфоцитов, патологические клоны Т-клеток). Об аутоиммунном характере заболевания свидетельствует его частое сочетание с аутоиммунным артритом.

Патологические изменения стенки кишки при болезни Крона включают: утолщение стенки вследствие воспаления, захватывающего все ее слои; увеличенные мезентеральные лимфатические узлы; гранулемы стенки кишки (в 50 % случаев); глубокие извитые или линейные изъязвления стенки кишки как причина образования свищей и стриктур; чередующиеся участки нормальной и патологически измененной слизистой оболочки кишки.

Клинически часто сопровождается болевым синдромом типа кишечных колик. Колики у пациентов связаны с обструкцией пассажу кишечного содержимого вследствие утолщения стенки патологически измененной кишки со снижением ее просвета и возникновением стриктур.

Пернициозная анемия, часто выявляемая при болезни Крона, связана с низкой абсорбцией витамина В12 патологически измененной повздошной кишкой. Другие симптомы: лихорадка, потеря веса, выраженная общая слабость, анорексия и диарея. Клиническое течение болезни характеризуется чередованием ремиссий и обострений.

Еще одной причиной развития вторичного синдрома недостаточного всасывания может быть малая абсорбционная площадь внутренней поверхности кишечника. Это чаще всего следствие обширной резекции тонкого кишечника (болезнь Крона, ишемический некроз и т.д.). Резекция 50 % тонкой кишки не приводит к синдрому недостаточного всасывания при условиях структурно-функциональной сохранности оставшейся части. Резекция 40–50 % тонкой кишки обычно хорошо переносится больными при сохранении проксимального отдела 12-перстной кишки, дистального отдела подвздошной кишки и илеоцекального клапана. Резекция подвздошной кишки и только одного илеоцекального клапана может приводить к выраженной диарее и нарушениям всасывания при удалении менее 30 % кишки.

Патологические изменения структуры стенки кишечника и дисфункции ее клеточных элементов, связанные с бактериальными, вирусными и паразитарными инфекциями, также могут вызывать синдром недостаточного всасывания. Так, вирусные и бактериальные энтериты вызывают преходящее угнетение кишечного всасывания через снижение активности дисахаридазы и прямые повреждения клеток. Хроническая циркуляторная гипоксия кишки при одновременной атеросклеротической обтурации верхней и нижней брыжеечной артерии приводит к недостаточному всасыванию. Врожденные и приобретенные иммунодефициты, в основе которых лежат дисфункции В-лимфоцитов, могут также приводить к синдрому недостаточного всасывания (особенно при недостаточности иммуноглобулинов A и G). В результате иммунодефицита как следствия гипоиммуноглобулинемии патогенные бактерии и чужеродные иммуногены форсируют энтеророцитарный барьер, что вызывает гиперплазию иммунокомпетентных клеток, локализованных в брыжеечных лимфатических узлах. Вследствие этого блокируется отток лимфы от кишечной стенки, развиваются лимфангиоэктазия и сидром мальабсорбции.

Диарея

Диарея — учащенное опорожнение кишечника, при котором фекальные массы имеют жидкую консистенцию.

Патогенетическая классификация диареи:

1. Секреторная. Ведущее звено патогенеза: рост секреции натриевого катиона в просвет кишечника как причина возрастания в нем общего количества осмолей, как следствие — повышается количество фекальных масс через их разжижение (встречается при холере,VIPоме).

2. Экссудативная. Патогенез: воспаление стенок кишечника как причина низкого кишечного всасывания (встречается при язвенном колите, шигеллезе, амебиазе).

3. Как результат низкого кишечного всасывания: а) осмотическая (рост осмолярности содержимого кишечника вследствие появления в нем неабсорбируемых молекул, в частности из-за недостаточности пищеварения). Встречается при хроническом панкреатите, дефиците лактазы, действии слабительных; б) из-за потери части кишечника (снижение части абсорбционной поверхности); в) вследствие расстройств моторики кишечника. Патогенез — снижение времени кишечной абсорбции (гипертиреоз, синдром раздраженной кишки).

Несколько слов о диарее при эндокринопатиях. О роли гормонов АПУД-системы в патогенезе диареи (синдром Вернера–Моррисона — панкреатическая холера) мы поговорим ниже. Сейчас отмечу в качестве примера, что некоторые из опухолей мозгового слоя надпочечников образуют и высвобождают простагландины, способные стимулировать моторику кишечника и секрецию ионов в просвет кишки энтероцитами. Полагают, что патогенный выброс простагландинов данными опухолями приводит к диарее. Лечение диареи — хирургическое удаление опухоли.

Из сказанного следует, что диарея — это очень полиэтиологичный синдром. Рассматривать эту проблему подробнее мы не имеем возможности. Далее остановлюсь лишь на синдроме раздраженной кишки.

Это патологическое состояние организма, обусловленное нарушениями моторики кишечника. Известны три клинических варианта данного синдрома. Первый из них называют спастическим колитом. Больные при этом варианте жалуются на постоянные боли в области живота и запоры. Прием пищи как стимул для регуляторных влияний, усиливающих моторику толстой кишки, может вызвать боли в области живота через 1–1,5 часа после еды. При втором варианте синдрома больные страдают от перемежающейся диареи и часто не испытывают каких-либо болей в животе (первичная диарея). Третий вариант характеризуют поносы, которые сменяют запоры, и боли в области живота.

Дисбактериоз кишечника

Дисбактериоз — значительный сдвиг в видовом и количественном соотношении микробов, а также в их биологических качествах. Может протекать самостоятельно, развиться как осложнение тяжелого заболевания, а также возникнуть у пожилых людей и новорожденных под влиянием незначительных нагрузок и воздействий.

Известно, что значение микробной флоры кишечника для организма особенно велико в связи с ее витаминизирующими, ферментативными, антагонистическими, иммунологическими и другими свойствами. Микрофлора в тонкой кишке в норме представлена незначительным числом видов в минимальных количествах, до 104–105 в 1 мл химуса. Микрофлора толстой кишки представлена двумя основными группами. Облигатные микробы — постоянные обитатели толстой кишки, они значительно превалируют над другими видами и выполняют все ведущие биологические функции. Это аэробные молочно-кислые и кишечные палочки, энтерококки, анаэробные спорообразующие микробы и др.

Видовой состав факультативной микрофлоры толстой кишки более разнообразен. Эта группа представлена как условно патогенными, так и патогенными видами, которые при неблагоприятных условиях способны проявлять свои агрессивные свойства (стафилококк, протей, дрожжевые грибки и др.). При дисбактериозе тонкий кишечник начинает заселяться микрофлорой в большем количестве и не типичной для него по составу (это ключевое событие при дисбактериозе).

В целом просвет кишечника здорового человека содержит несколько миллионов смертельных доз бактерий и токсинов, которые могли бы вызвать быструю смерть, если бы их попаданию во внутреннюю среду организма не препятствовал защитный барьер слизистой оболочки кишечной стенки.

Основными элементами данной защитной системы являются:

— гликокаликс энтероцита и плотные соединения между клетками слизистой оболочки кишечника;

— секреция слизи клетками кишечных стенок;

— иммуноглобулины А, которые содержатся в желчи и кишечной слизи. Образование с их участием иммунных комплексов на поверхности чужеродных бактерий и иммуногенов предотвращает их адгезию к энтероцитам как начальный этап проникновения патогенных микроорганизмов и токсинов во внутреннюю среду и индукцию патологических иммунных реакций;

— воздействие на экзогенные бактерии высокой концентрации протонов в желудочном содержимом и его протеолитической активности (главный защитный бактерицидный механизм ЖКТ);

— конкурентное ингибирование роста потенциально патогенных микроорганизмов в просвете кишки облигатными бактериями (комменсалами), которые в физиологических условиях находятся с организмом человека во взаимоотношениях, при которых один организм извлекает пользу из другого и другой организм не повреждается;

— вещества, обладающие неспецифической бактерицидной активностью, которые образуют и секретируют клетки слизистой оболочки кишечника: лизоцим, лактоферрин;

— постоянный процесс распознавания антигенов из просвета кишечника и периодическая индукция иммунного ответа иммунокомпетентными клетками лимфатических узлов кишечной стенки и брыжейки.

При снижении или нарушении элементов защитной системы ЖКТ может существенно меняться состав бактериальной флоры кишечника. Другой причиной может быть изменение условий естественной среды, которая вследствие того или иного патологического процесса становится благоприятной для выживания и размножения патогенной флоры. Большое значение при этом имеет снижение общей резистентности макроорганизма, дефицит витаминов, белковое голодание, изменение климата и т.д. В последние годы все чаще встречается лекарственный дисбактериоз кишечника. Нарушение системного равновесия в микрофлоре кишечника может происходить под влиянием антибиотиков, сульфаниламидных препаратов и туберкулостатических средств. Антибиотики могут частично или полностью подавлять кишечную флору, создавать резистентные штаммы, способствовать суперинфекции или полигиповитаминозу.

Эндогенная суперинфекция — развивается в организме под влиянием антибиотиков в результате угнетения чувствительных видов микробов и быстрого размножения резистентных сапрофитных бактерий в кишечнике. При этом отсутствует инвазия патогенной флоры извне.

Экзогенная суперинфекция. Антибиотики широкого спектра действия при их длительном введении подавляют процессы жизнедеятельности естественной микрофлоры в кишечнике и создают благоприятные условия для вторжения извне или перемещения из других органов устойчивых микробов.

Клинически проявления дисбактериоза в значительной степени определяются локализацией дисбиотических изменений. Поэтому следует различать дисбактериоз тонкой и толстой кишок. Проявления дисбактериоза в различных сочетаниях обнаруживаются практически у всех больных с хроническими заболеваниями кишечника, при некоторых изменениях питания и воздействии ряда факторов окружающей среды, приеме антибиотиков. Поэтому дисбактериоз кишечника — это бактериологическое понятие, но ни в коем случае не диагноз.

 Клинические проявления чрезмерного роста микроорганизмов в тонкой кишке могут полностью отсутствовать, быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи, а у ряда больных приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому мальабсорбции с В12-дефицитной анемией.

Нарушения эубиоза толстой кишки в клинической практике встречаются относительно редко, восстановление экологии происходит, как правило, самостоятельно и не требует специального лечения.

Для диагностики дисбактериоза (тонкой кишки) применяют прямые и косвенные методы. Прямой заключается в посеве дуоденального и еюнального содержимого, полученного с помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий диагностируется в случае, если количество бактерий превышает 10 5/ мл или в нем определяются микроорганизмы, находящиеся в толстой кишке (энтеробактерии, клостридии и др.).

Известно, что в процессе метаболизма микробной флоры толстой кишки из углеводов образуется большое количество газов, в том числе водорода. Этот факт явился основой для создания водородного теста, основанного на определении водорода в выдыхаемом воздухе. Содержание водорода в выдыхаемом воздухе определяют с помощью газовой хроматографии или электрохимическим методом.

Этиопатогенез острой кишечной непроходимости

Острая кишечная непроходимость (илеус) — это патологическое состояние вследствие быстрого прекращения пассажа кишечного содержимого в аборальном направлении, которое в первую очередь характеризуют стремительное нарастание обезвоживания и дефицита объема внеклеточной жидкости, экзо- и эндогенная интоксикация, а также вторичные по отношению к ним расстройства системного и периферического кровообращения (В.Ю. Шанин, 1999).

Острую кишечную непроходимость может обусловливать действие факторов как механической (механическая непроходимость), так и немеханической природы (адинамическая или паралитическая). Сужение просвета кишечника из-за действия факторов механической природы чаще всего вызывают спайки брюшной полости и грыжи (наружные и внутренние). Особенно часто механическую кишечную непроходимость вызывают изолированные межкишечные, кишечно-париетальные или париетально-сальниковые сращения, которые приводят к странгуляции (от лат. strangulo — душить) подвижных сегментов кишечника (следствие ишемии стенок кишки).

Спаечный процесс представляет собой защитную реакцию, направленную на отграничение очагов инфекции, воспаления и связанной с ними альтерации тканей; участков повреждения висцеральной брюшины; инфицированных инородных тел и кишечного содержимого, попадающих в полости живота и брюшины при проникающих ранениях живота, а также при оперативных вмешательствах.

Как и всякая другая защитная реакция, спаечный процесс потенциально патогенен (когда приводит к механической непроходимости). Образование спаек — это частный случай пролиферативного компонента воспаления на уровне брюшины, который отличает высокая реактивность соединительнотканных клеток брюшины по отношению к цитокинам со свойствами факторов клеточного роста, которые в очаге воспаления брюшины высвобождаются активированными мононуклеарными фагоцитами, другими клеточными эффекторами воспаления и клетками системы иммунитета.

Воспаление при образовании спаек брюшной полости служит стимулом нервных реакций супрасегментарного уровня, приводящих к избыточной адренергической стимуляции стенок кишечника, вызывающей паралитическую непроходимость. Кроме того, воспаление меняет на местном уровне функционирование локальной нервной системы и деятельность клеток АПУД-системы таким образом, что вызывает снижение двигательной и секреторной активности кишечника. Поэтому многие из спаек не вызывают механической кишечной непроходимости, так как при их образовании через воспаление снижается моторно-секреторная активность кишечника.

У большинства больных после завершения воспаления как защитной реакции спайки брюшной полости подвергаются обратному развитию. У части пациентов происходит сложное морфологическое преобразование спаек, в ходе которых развивается фиброз париетальной и висцеральной брюшины, который нередко распространяется на мышечную оболочку, подслизистую основу кишечной стенки и на брыжейку, повреждая их сосуды и интрамуральный нервный аппарат соответствующего отдела кишечника.

Укажу, что одной из наиболее частых причин адинамической острой кишечной непроходимости является патологическая боль в условиях неадекватного обезболивания у больных после высокотравматичных хирургических вмешательств. При этом боль выступает стимулом системной адренэргической стимуляции, которая на уровне стенок кишечника приводит к гиперполяризации гладкомышечных клеток кишечной стенки и тем самым угнетает моторику кишечника. При послеоперационной адинамической кишечной непроходимости (вследствие неустраненной патологической боли, гиповолемии, циркуляторной гипоксии) активность расположенного в 12-перстной кишке водителя ритма «медленных волн» возбуждения и сокращения сохраняется полностью. Однако миграции волн возбуждения и сокращения в аборальном направлении не происходит из-за стойкой гиперполяризации гладкомышечных клеток (интенсивная адренергическая стимуляция). Кроме того, распространение волн возбуждения-сокращения прекращается вследствие обусловленного циркуляторной гипоксией гипоэргоза кишечных миоцитов и нейронов местной нервной системы.

Патологические изменения трасмембранного потенциала гладкомышечных клеток стенок кишечника как причины илеуса могут быть следствием гипо-или гиперкалиемии.

По мере разрушения острой кишечной непроходимостью экосистемы микрофлоры кишечника к звеньям патогенеза непроходимости присоединяется еще один элемент — высвобождение токсинов микроорганизмами как в просвете кишечника, так и в самой кишечной стенке. Токсины расстраивают локальную нервную систему и угнетают гладкомышечные миоциты.

Снижение двигательной активности кишечника приводит к угнетению полостного и пристеночного пищеварения через снижение ферментативной секреции железистого аппарата. Таким образом, в просвете кишечника все больше аккумулируются молекулы, которые представляют собой невсасываемые осмоли. В частности, они являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, быстро размножающихся при дисбактериозе.

В результате расстройств кишечного всасывания при острой кишечной непроходимости во внутреннюю среду организма за сутки не поступают 8 л жидкости, и еще 4 литра теряются в стенки кишечника из-за происходящих в них нарушений микроциркуляции и интерстициального отека. Связывание в просвете кишечника больших количеств жидкости приводит к резкому уменьшению внеклеточного жидкостного сектора и нарушениям ионного состава клетки, вторичным по отношению к гиповолемии и циркуляторной гипоксии. Тем не менее нужно знать, что быстрая инфузия нескольких литров плазмозамещающих растворов, изотоничных по отношению к внеклеточной жидкости, несмотря на ее крайнюю необходимость для предотвращения летального исхода при острой кишечной непроходимости, чревата опасными последствиями. Дело в том, что такая инфузия через частичное восстановление периферического кровообращения в стенках кишечника увеличивает концентрацию цитокинов со свойствами медиаторов чисто патогенного воспаления в крови, циркулирующей системно, «вымывая» цитокины из гипоксичных стенок кишечника. Это приводит к системной гиперцитокинемии, множественной системной недостаточности и обусловливает некардиогенный отек легких и РДСВ.

И последнее, через циркуляторную гипоксию клеток защитного барьера слизистой оболочки кишечника и дисбаланс экосистемы кишечной микрофлоры острая кишечная непроходимость резко усиливает взаимодействие клеток системы иммунитета на уровне кишечника и связанными с ними органов-эффекторов с чужеродными микроорганизмами как источниками иммуногенов. В результате в кишечной стенке происходит активация мононуклеарных фагоцитов как антиген-презентирующих клеток, а межклеточные взаимодействия с участием иммунокомпетентных клеток индуцируют системную иммунную реакцию. Далее, в результате защитно-патогенной иммунной реакции при сохранении нарушений периферического кровообращения в кишечнике он становится локусом исключительно интенсивного накопления цитокинов (ФНО, ряд интерлейкинов и др.), которые, попадая в системное кровообращение в патологически высокой концентрации, обусловливают на системном уровне чисто патогенное воспаление, вызывающее множественную системную недостаточность.

Таким образом, патогенез критического состояния, вызванного острой кишечной непроходимостью, начинают составлять гиперцитокинемия и системная воспалительная реакция вплоть до эндотоксического шока (сепсиса), развитие которых могут резко ускорить хирургическое устранение механической причины циркуляторной гипоксии кишечной стенки и гемодилюция внутривенными инфузиями. При этом гемодилюция обостряет системную воспалительную реакцию (СВР), приводя к активации мононуклеарных фагоцитов кишечной стенки по механизму реперфузионного повреждения через действие свободных кислородных радикалов. К индукции СВР в условиях илеуса ведет и гипоксическая первичная альтерация клеточных элементов кишечной стенки.

Глава 28
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Клеточная система печени представлена гепатоцитами, звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (макрофаги печени — клетки Купфера), эндотелиоцитами, липоцитами (липофибробласт). Выявлена функциональная гетерогенность гепатоцитов.

Темные гепатоциты, расположенные по периферии долек, осуществляют синтетическую функцию, светлые гепатоциты центров долек — антитоксическую функцию. При воздействии вируса на печень избирательно реагируют темные, а токсических веществ — светлые гепатоциты. Клетки Купфера являются гистогематическим барьером печени, они взаимодействуют с иммунной системой, участвуют в поддержании соединительнотканного остова в печеночной дольке с помощью монокинов и коллагеназ. Гепатоциты и макрофаги обеспечивают метаболизм желчных пигментов, инактивацию гормонов.

Эндотелиоциты выполняют транспортную и барьерную функции, поглощая из крови и расщепляя хиломикроны, альбумин, гепарин и др.

Липоциты — жирозависимые клетки (их пролиферация активируется после введения витамина А). В функциональном отношении они близки фибробластам — образуют коллаген ретикулярных волокон перисинусоидального пространства, в них образуются простагландины.

Этиология заболеваний печени

Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и др. В зависимости от природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в печени.

Гепатотоксические вещества. Избирательной гепатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор- и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения. Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрансформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов вплоть до развития острой желтой дистрофии печени. Например, токсины бледной поганки. Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрансформаций преобразовываются в метаболиты, обладающие гепатотоксическим действием, например, четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и др.

Лекарственные препараты. Известно более 300 различных лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием. К ним относят: средства для наркоза (фторотан, хлороформ), снотворные (хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол), противотуберкулезные (ПАСК, пиразинамид, циклосерин), противопротозойные препараты (акрихин), антибиотики (тетрациклин, группа макролидов — эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики (фуросемид), синтетические антидиабетические препараты (бигуаниды, сульфаниламиды) и др.

Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:

1) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;

2) влияние на гепатоцит активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрансформации препарата;

3) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

Повреждения, вызванные микроорганизмами. Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различен. Лишь немногие из них обладают прямым цитолитическим действием на гепатоциты. Вирус Herpes лизирует гепатоциты непосредственно в фазу репликации. У возбудителей гепатита А и В этот механизм до конца выяснить не удалось. Так, некротические и воспалительные изменения при гепатите В связаны с цитотоксическими и иммунными реакциями, хотя сам вирус не обладает цитолитическим действием. При пневмонии, тифе, сепсисе причиной печеночной недостаточности может быть вторичное обсеменение печени, а чаще — воздействие экзо- и эндотоксинов. При попадании в печень эхинококков образуются однокамерные и многокамерные кисты, по периферии которых возникают зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соединительной ткани. Простейшие (двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит.

Перфузионные нарушения. У человека через печень проходит в среднем 25–30 % ОЦК. Треть этого объема поступает по печеночной артерии, 2/3 — по воротной вене.

Нарушения печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. В печеночной артерии кровоток может нарушаться вследствие тромбозов, эмболий, коарктации, при спаечном и объемном процессе в брюшной полости. Нарушения кровотока в системе воротной вены чаще развиваются при тромбозах, связанных с воспалительным процессом в венах и внепеченочных желчных протоках, циррозом печени и первичной карциномой печени.

При некоторых глистных инвазиях, например при шистоматозах, перфузия печени нарушается в связи с тем, что яйца шистосом, попадая в систему портальной вены, фиксируются на эндотелии сосудов и повреждают его (возникает воспалительный процесс, уменьшается просвет сосудов, развивается портальная гипертензия).

Врожденные дефекты. К врожденным дефектам в печени относятся аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопеченочная дисплазия) и желчевыводящих путей и различные нарушения метаболизма. Продукты обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах — болезни «накопления» (гликогенозы и др.).

Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, гликолипидов, гликозаминогликанов, желчных кислот, желчных пигментов.

Механизмы первичного повреждения гепатоцитов. Механизмы клеточных повреждений типичны (перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, гипоксия, изменения ферментных систем и др.), рассматривались нами ранее и хорошо изложены в учебниках. Остановлюсь только на иммунных реакциях при патологии печени.

Клеточно-опосредованные иммунные реакции протекают с участием Т- и В-лимфоцитов, при этом включаются как цитотоксические реакции, обусловленные антителами, так и клеточно-опосредованные реакции, в которых участвуют активированные киллеры, но не натуральные киллеры. При хронической и острой формах гепатита в крови выявляют повышенное содержание CD8+ Т-лимфоцитов, служащих супрессорами и обладающих цитолитическими свойствами. Аналогично эти клетки выявляются у пациентов с аутоиммунным хроническим персистирующим гепатитом.

В качестве антигенных детерминант, которые вызывают образование активированных Т-лимфоцитов, выступают вирусы, аутоантигены и гаптены. При поражении вирусом гепатита В возникают очаги иммунного цитолиза гепатоцитов, в которых персистирует вирус. При этом обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Индукцию цитолиза обеспечивают циркулирующие иммунные комплексы как гетерологичные, содержащие антиген вируса, так и аутологичные, образующиеся с включением печеночного аутоантигена — липопротеида, к которому вырабатываются АТ (IgG). Антитела фиксируются на поверхности гепатоцитов, а также индуцируют цитотоксичность нормальных лимфоцитов в отношении печеночных клеток. В зависимости от иммунного статуса пациента и характера возбудителя преобладают цитотоксические реакции, ведущие к диффузному некрозу клеточной ткани, или проявляется толерантность в отношении чужеродных антигенов.

Количество клеток, вступающих во взаимодействие с вирусом, определяет клиническое течение гепатита. При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе, определяется высокое содержание иммуноглобулинов плазмы. Исходно повышение продукции антител происходит в ответ на попадание в организм вирусов и бактерий, а затем, сохранение высокого титра антител следует расценивать как адаптивную реакцию организма на снижение макрофагальной активности печени. В процессе развития заболевания образуется большое количество антител к внутриклеточным антигенным детерминантам, высвобождающихся при некрозе.

Типовые нарушения функции печени

Печень тесно связана с функциями большинства систем и органов, поэтому ряд нарушений ее деятельности имеет полиэтиологическую природу. Если исключить патологические процессы, возникающие в печени в результате ее прямого повреждения конкретным причинным фактором, все остальные печеночные расстройства можно отнести к категории неспецифических (типовых).

Желтуха — симптомокомплекс, сопровождающийся окрашиванием в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи вследствие накопления в крови (и далее — в тканях) избыточного количества билирубина. Желтуха — следствие поражения печени или желчных путей, а также повышенного гемолиза эритроцитов. Для понимания патогенеза различных форм желтухи рассмотрим некоторые аспекты обмена желчных пигментов в организме.

В состав желчи входят желчные кислоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды, белки, соли натрия, калия, кальция и вода. Основным желчным пигментом, находящимся в норме в крови, является непрямой (свободный) билирубин. Он образуется из биливердина, который в свою очередь представляет продукт окислительно-восстановительной трансформации гемоглобина эритроцитов. В норме в общей сложности за сутки образуется 100–250 мг непрямого билирубина. При этом в крови его концентрация не превышает 16 мкмоль/л. «Непрямым» билирубин называют по той причине, что, не растворимый в воде, он находится в плазме в комплексном соединении с транспортным белком (альбумином) и не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха. Соединенный с белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках и отсутствует в моче.

Клетки печени захватывают непрямой билирубин из крови и превращают его в прямой (связанный) билирубин посредством соединения первого с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Поскольку такой билирубин не соединен с белком, то он дает прямую реакцию с диазореактивом. «Глюкуронизация» билирубина повышает растворимость его в воде, снижает токсичность и способствует селективной экскреции в желчные капилляры. Однако незначительное количество прямого билирубина может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры, поэтому в норме в крови обнаруживается небольшое количество прямого билирубина (до 5 мкмоль/л).

Выделяясь в составе желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и в верхних отделах тонкого кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике — в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы воротной вены и далее в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается в них энергозависимому ферментативному разрушению. В норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по портокавальным анастомозам попадает в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген легко проходит печеночный фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин, придавая ей соломенно-желтый цвет.

Подчеркну следующее. Выделяемый с мочой стеркобилиноген раньше называли уробилиногеном, указывая тем самым, что он выделяется из организма не с испражнениями, а с мочой. Однако уробилиноген в норме полностью утилизируется печенью; появление его в крови является одним из ранних и высокоспецифичных признаков нарушения функции печени (В.А. Фролов, 1999).Оставшаяся после всасывания в кишечнике часть стеркобилиногена выделяется с калом, где он также окисляется до стеркобилина (придавая испражнениям коричневый цвет).

Нарушение синтеза составных частей желчи в печени, желчевыделения, а также расстройства обмена желчных пигментов проявляется в виде желтух. По происхождению различают надпеченочные (гемолитические), печеночные и подпеченочные (обтурационные) желтухи.

Причина развития надпеченочной желтухи заключается в усиленном разрушении эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствие — избыточное образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность нормальных печеночных клеток к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате наблюдаются: 1) увеличение в крови непрямого билирубина и 2) признаки гемолитической анемии. Кроме того, в условиях гемической гипоксии происходит частичное ограничение активности ферментов гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина, что в итоге способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Наряду с этим нарастает содержание стеркобилина в кале и моче (образование в печени прямого билирубина все же возрастает). Моча и кал имеют темный цвет. При этом уробилиноген появляется в крови.

Такому «проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют два обстоятельства: 1) высокая концентрация пигмента в воротной вене; 2) обусловленное гипоксией снижение активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени.

Печеночная желтуха. Выделяют печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности печеночных желтух.

Печеночно-клеточная желтуха развивается из-за поражения гепатоцитов (в клинике это чаще всего при вирусном гепатите или токсическом поражении печени), сопровождающегося нарушением всех функций печеночных клеток. В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают три стадии паренхиматозной желтухи.

Первая стадия (преджелтушная) характеризуется ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов, к которым относят: утрату способности печеночных клеток к ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитию уробилиногенемии и уробилиногенурии; «утечку» через поврежденную клеточную мембрану в кровь печеночных трансаминаз (аспартат-, аланинаминотрансферазы и др.); снижение количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения активности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.

Во второй стадии (желтушной) происходит нарастающее снижение интенсивности образования прямого билирубина из непрямого. Поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую желчь не только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Именно это обстоятельство обусловливает, несмотря на снижение (но не прекращение) интенсивности синтеза прямого билирубина, появление последнего в крови и моче. Появляются в крови и желчные кислоты (холемия). Развитию последней способствует также и сдавление желчных капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры. Эти нарушения сопровождаются уменьшением поступления желчи в кишечник, а значит, происходит снижение содержания стеркобилиногена в крови и кале (моча светлеет, а кал может стать практически бесцветным).

Третья стадия может иметь два исхода. При бурном прогрессировании процесса гепатоциты полностью утрачивают способность захватывать из крови и трасформировать непрямой билирубин в прямой. Таким образом, уровень непрямого билирубина в крови начинает возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Поскольку последний в кишечник практически не поступает, из крови исчезает уробилиноген. В кале и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью больного. В том случае, если патологический процесс ослабевает и больной начинает выздоравливать, все изменения желчного обмена возвращаются к уровню первой стадии и постепенно сходят на нет (при этом моча и кал начинают темнеть).

Энзимопатическая форма паренхиматозной желтухи обусловлена нарушениями метаболизма билирубина в самих печеночных клетках в связи со снижением активности ферментов, ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцитов. Такие нарушения относят к парциальной (частичной) печеночной недостаточности. По этиологии эти желтухи обычно наследственные, но могут также развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами.

В зависимости от конкретного механизма нарушения выделяют следующие формы энзимопатических желтух.

Синдром Жильбера–Мейленграхта — в основе лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты (вследствие генетического дефекта синтеза фермента). Отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.

Синдром Криглера–Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилтрансферазы. По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.

Синдром Дабина–Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов, участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры, т. е. прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь.

Подпеченочная желтуха. Развивается, когда затруднено выведение желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в 12-перстную кишку. Нарушение оттока желчи сопровождается повышением давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости стенок и диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.

Для обтурационной желтухи типична манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.

Холемия представляет собой комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови всех основных компонентов желчи — желчных кислот, билирубина и холестерина (ведущее значение в развитии характерных симптомов придают гликохолевой и таурохолевой кислотам). Ранний признак холемии — окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение последнего и желчных кислот с мочой придает ей «цвет пива» c ярко желтой пеной. Так как количество стеркобилина в кале уменьшается, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом, в частности, век и появлению ксантом. Важный субъективный симптом холемии — это кожный зуд (раздражение нервных окончаний желчными кислотами). Отмечаются также снижение АД и брадикардия. Появляются и так называемые «сосудистые звездочки» (местное расширение мелких сосудов кожи под воздействием желчных кислот). Артериальная гипотензия объясняется снижением адренореактивности сосудов и сердца и падением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот повышается также тонус ядер блуждающего нерва, что через возрастание активности парасимпатических эфферентных влияний потенцирует гипотензию и брадикардию. Кроме того, желчные кислоты оказывают прямое тормозное влияние на синусный узел сердца. При длительной холемии происходит угнетение нервных центров головного мозга (депрессия, нарушение сна, быстрая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов).

Ахолия — симптомокомплекс, развивающийся в результате непоступления желчи в кишечник и нарушения пищеварения (проявляется стеатореей, обесцвечиванием кала, дисбактериозом, угнетением кишечной перистальтики и т.д.).

Цирроз печени

Цирроз печени — хроническое прогрессирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующееся диффузным разрастанием соединительной ткани, патологической узловой регенерацией паренхимы, уменьшением количества функционально полноценных гепатоцитов, а также перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети. Непременными атрибутами цирроза печени являются портальная гипертензия и печеночная недостаточность. От цирроза печени в мире ежегодно умирает около 300 000 человек. За последние 10 лет частота циррозов увеличилась на 12 %.

С учетом этиопатогенеза циррозы печени подразделяют на постнекротические, билиарные, портальные и смешанные. По морфологическому критерию различают макро- и микронодулярные циррозы. Первые развиваются с образованием крупных, а вторые — мелких узловых утолщений регенерирующей печеночной ткани.

Наиболее частой причиной постнекротического цирроза является вирусный гепатит, а также хроническая алкогольная интоксикация и действие других гепатотропных токсических веществ.

Билиарный цирроз печени подразделяют на первичный и вторичный. Этиология первичного — чаще аутоиммунное поражение эпителия внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к их обтурации и, как следствие, — внутрипеченочному холестазу. Вторичный — возникает из-за обтурации или стриктуры крупных желчных протоков, холангита, желче-каменной болезни. Обязательное условие формирования цирроза — неполное нарушение оттока желчи; при полной обтурации желчевыводящих путей гибель организма наступает раньше, чем успевает развиться цирроз печени.

Портальный (застойный) цирроз наблюдается при хронической застойной сердечной недостаточности, окклюзии нижней полой вены или печеночных (синдром Бадда–Киари) вен.

Независимо от того, какой именно причинный фактор инициировал цирроз, механизмы его развития имеют общие звенья, включающие гипоксию и некроз гепатоцитов, вслед за которыми начинается патологическая регенерация паренхимы печени с диффузным разрастанием соединительной ткани, структурной перестройкой и деформацией органа. Полагают, что при циррозе печени не исключена возможность образования коллагена не только фибробластами, но и самими гепатоцитами, которые под влиянием различных повреждающих факторов могут менять свой генотип и становиться продуцентами коллагеновых волокон. Из регенерирующей ткани образуются узелки. Сдавливание этими узелками терминальных разветвлений печеночных вен и ветвей воротной вены в портальных трактах является главной причиной дезорганизации кровотока в органе и развития портальной гипертензии.

В патогенезе цирроза печени, обусловленного хроническим гепатитом, не исключено участие аутоаллергических механизмов в связи с выработкой аутоантител к гепатоцитам, поврежденным вирусом или другим патогенным фактором. Для патогенеза цирроза печени характерна следующая особенность. При циррозах происходит гибель части печеночной ткани, что вызывает бурную регенерацию непораженной части (носит узловой характер). Эти очаги регенерации сдавливают окружающую их паренхиму, а это приводит к гибели части последней и ее замещению соединительной тканью, что в свою очередь, усиливает узловую регенерацию оставшейся нетронутой паренхимы органа (принцип порочного круга).

1. Портальная гипертензия (следствие дезорганизации внутрипеченочного кровотока). При большой длительности — варикозное расширение вен нижних двух третей пищевода, кардиального отдела желудка, передней брюшной стенки (голова медузы) и геморроидальных вен.

2. Гепатомегалия и спленомегалия (результат затруднения оттока крови и региональной гипоксии). Отмечается нарушение функции селезенки по элиминации из крови и разрушению старых форменных элементов крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Сочетание спленомегалии с этими изменениями в системе крови получило название гиперспленизма.

3. Асцит. Происхождение связывают, во-первых, с гемодинамическими, застойными явлениями в портальной системе; во-вторых, с гормональным фактором (депонирование крови в органах брюшной полости ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержке натрия и воды в организме); в третьих, — с возможным дефицитом натрийуретического гормона, вырабатываемого печенью.

4. Паренхиматозная желтуха и геморрагический диатез (кровоточивость слизистой носа и десен, подкожные петехии и кровоизлияния).

5. Диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации прямого билирубина в крови, возрастание СОЭ.

6. Печеночная недостаточность (выраженная в разной степени) с гепатоцеребральным синдромом.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность (ПН) представляет собой состояние, при котором происходит снижение одной или нескольких функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. По течению различают острую и хроническую, а по количеству нарушенных функций — парциальную и тотальную печеночную недостаточности.

Причины: печеночные и внепеченочные. К первой группе причин прежде всего относят гепатиты вирусной природы, реже гепатиты, вызванные бактериями, спирохетами, риккетсиями. Нередко причиной служат токсические гепатиты. К этой группе причин относятся также дистрофии (гепатозы), циррозы печени, камни, опухоли или воспаления желчевыводящих путей с выраженным холестазом. Ко второй группе причин ПН относят патологические процессы, локализующиеся вне печени: шок, коллапс, сепсис, ожоги, обширные травмы, хроническую сердечную или почечную недостаточность, белковое голодание.

Патогенез. Любой этиологический фактор инициирует стандартный набор реакций (свободнорадикальная деструкция мембран гепатоцитов и их органелл, в том числе — лизосом, выход из последних гидролитических ферментов, активация внутриклеточных аутолитических процессов), сопровождающихся в конечном счете гибелью печеночных клеток. Кроме того, в патогенезе ПН важную роль играет образование противопеченочных аутоантител и аутосенсибилизированных Т-киллеров, вызывающих дополнительное аутоаллергическое повреждение гепатоцитов.

Проявления. Нарушаются все виды обмена веществ.

1. Расстройство углеводного обмена: снижение способности гепатоцитов к синтезу гликогена и к его ращеплению (нестабильный уровень глюкозы в крови).

2. Нарушение липидного обмена. Снижение способности клеток печени превращать свободный холестерин в его менее атерогенную форму (холестеринэстер) и синтезировать антиатерогенные фосфолипиды. Как следствие — условие для развития атеросклероза. Кроме того, развивается ожирение печени (следствие нарушения синтеза липопротеинов, образующихся из белков и фосфолипидов).

3. Нарушения белкового обмена: снижение синтеза гепатоцитами альбуминов; уменьшение синтеза прокоагулянтов и белков, участвующих в процессе свертывания крови (фибриноген, протромбин и др.); снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминогрупп и аммиака (следствие — снижение в крови концентрации мочевины и повышение содержания аммиака и свободных аминокислот).

4. Нарушения ферментного обмена. Наблюдается как уменьшение синтеза и секреции печеночными клетками холинэстеразы, НАД, НАДФ, так и увеличение выхода из них маркерных печеночных ферментов (см. ниже);

5. Нарушения обмена витаминов: снижение всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К); уменьшение способности превращать провитамины в активные витамины (бета-каротин в витамин А); торможение образования из витаминов коферментов (например, из витамина В1 — кокарбоксилазы пирувата).

Печеночная кома

Печеночная кома представляет собой конечный этап развития прогрессирующей печеночной недостаточности, когда на фоне интоксикации организма выявляются признаки выраженного повреждения ЦНС (гепатоцеребральный синдром), а также других органов и тканей. Необходимо заметить, что «печеночной комы без печени не бывает». Это означает, что если синдром уремии можно вызвать в эксперименте с помощью двусторонней нефрэктомии, то для развития печеночной комы необходима частичная сохранность функций гепатоцитов.

Различают три варианта развития печеночной комы: шунтовой, печеночно-клеточный и смешанный.

Шунтовая кома чаще всего возникает вследствие цирроза печени, при котором повышается давление в воротной вене. Длительная портальная гипертензия ведет к развитию портокавальных анастомозов через геморроидальные, пищеводные, пупочную вены. Таким образом, оттекающая от ЖКТ кровь минует печень и проходит сразу в общий кровоток (эта кровь содержит очень много не обезвреженных печенью токсических продуктов). Одна из особенностей данного варианта комы — отсутствие или слабая выраженность желтухи, поскольку (особенно на начальных этапах развития) кома не сопровождается значительными нарушениями желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени.

Печеночно-клеточная кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда происходит существенное расстройство всех ее функций. В основе развития комы лежат несколько патогенетических механизмов. Во-первых, это повышение в крови содержания веществ, оказывающих общетоксическое действие и в первую очередь — свободного аммиака. Известно, что только гепатоциты имеют такой метаболический механизм, как орнитиновый цикл, во время которого происходит трансформация постоянно образующегося в процессе белкового обмена NH3 в мочевину. Синтез мочевины в печени нарушается в случае повреждения не менее 80 % всех печеночных клеток. Избыток аммиака оказывает прямое повреждающее действие на органы и ткани, ингибируя активность многих важнейших ферментов. Другим важным механизмом развития печеночной комы является гипогликемия и ацидоз, коррекция которых позволяет значительно улучшить состояние больных. Существенный «вклад» в интоксикацию организма вносит нарастание в крови содержания свободного билирубина и низкомолекулярных жирных кислот (масляной, валериановой). Еще один фактор интоксикации — образующиеся в кишечнике продукты распада белков. Важно то, что пораженная печень не способна поддерживать не только должное абсолютное количество, но и необходимое для организма соотношение отдельных аминокислот и фракций белков крови. Избыток одних и дефицит других аминокислот делает невозможным нормальный обмен белков в тканях организма. И, наконец, следует упомянуть о наступающем в связи с интоксикацией нарушении системной гемодинамики (уменьшение АД, сердечного выброса и ОЦК). К этим расстройствам присоединяются нарушения свертывающей системы крови и ухудшение ее реологических свойств.

Смешанный тип печеночной комы представляет собой ту или иную комбинацию первых двух вариантов.

Лабораторные индикаторы повреждения печени

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменением проницаемости клеточных мембран. В зависимости от объема повреждения из клеток в кровь высвобождаются эквивалентные количества энзимов:

1) цитоплазматические (АЛТ, АСТ, ЛДГ); 2) митохондриальные (глютаматдегидрогеназа, СДГ, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа и др.); 3) лизосомальные (бета-N-ацетилглюкозаминидаза, кислые гидролазы — кислая фосфатаза, альфа-глюкозидаза, арилсульфатаза); 4) микросомальные (глюкозо-6-фосфатаза); 5) рибосомальные (холинэстераза).

Выделяют пять основных патологических синдромов поражения печени (В.А. Алмазов и соавт., 1999):

1. Цитолиз: повышение активности АЛТ и АСТ, глютаматдегидрогеназы, ЛДГ, повышение содержания железа и витамина В12 в крови.

2. Холестаз: подъем уровня прямого билирубина, холестерина, повышение активности ЩФ, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), 5-нуклеотидазы.

3. Печеночная (продукционная) гиперазотемия: повышение сывороточного аммиака, общего аминного азота, ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), фенолов, индикана.

4. Недостаточность синтетической функции печени: снижение уровня альбуминов, холестерина, прокоагулянтов протромбинового комплекса, падение активности холинэстеразы.

5. Поликлональная гаммапатия: повышение содержания в сыворотке крови общего белка, бета-и гамма-глобулинов, IgA, G, M, положительные осадочные коллоидные пробы.

Глава 29
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Основной функцией почек является поддержание гомеостатических параметров организма путем выведения воды, электролитов и метаболитов.

Фунциональная активность почек зависит от нейрогуморальных воздействий и системной гемодинамики.

Компенсаторные возможности почек чрезвычайно велики. Гибель 50 % нефронов, т.е. уменьшение поверхности фильтрации примерно в два раза, не сопровождается клиническими проявлениями почечной недостаточности. Признаки ретенционной гиперазотемии появляются при сохраненных 30 % функционирующих нефронов, симптомы уремии — при 10 % функционирующих нефронов.

Патологией почек страдает примерно 2 % населения.

Регуляция функций почек и ее нарушения

Регуляция функции почек осуществляется вне- и внутрипочечными механизмами, главным образом путем изменения почечного кровотока.

Основным механизмом регуляции почечного кровотока и гидростатического давления в почечных клубочках является изменение тонуса и, соответственно, диаметра выносящей клубочковой артериолы под действием симпатической нервной системы и БАВ (ренин, ангиотензин, адреналин и др.). Эффективное фильтрационное давление поддерживается благодаря тому, что диаметр приносящей артериолы примерно на 1/3 больше диаметра выносящей артериолы. Поэтому повышение тонуса последней приводит к увеличению гидростатического давления в капиллярах и скорости клубочковой фильтрации. Напротив, констрикция приносящей артериолы ведет к снижению клубочкового кровотока и, соответственно, клубочковой фильтрации.

Нервная регуляция осуществляется через альфа- и бета-адренорецепторы, которые обеспечивают поддержание почечной гемодинамики. Альфа-адренорецепторы локализованы в стенках афферентных и эфферентных сосудов, их стимуляция оказывает вазоконстрикторный эффект. Бета-адренорецепторы локализованы в стенке афферентных артериол, их активация вызывает вазодилятацию. Бета-рецепторы имеются также в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) и в стенке собирательных трубок. Их активация проявляется усилением секреции ренина и увеличением просвета собирательных трубок.

В почках существует мощная система ауторегуляции кровотока и объема клубочковой фильтрации в широких пределах колебаний системного АД (90-190 мм рт. ст.). В ответ на растяжение афферентной артериолы притекающей кровью ЮГА секретирует ренин, под действием которого изменяется локальная концентрация ангитензина II, избирательно регулирующего степень сокращения эфферентной артериолы, не влияя на афферентную, и активирующего сокращение клеток мезангия. Как следствие — увеличивается объем перфузии и скорость клубочковой фильтрации.

Калликреин–кининовая система. Прекалликреин синтезируется в эпителиальных клетках нефрона, кининоген — в клетках эпителия дистальных канальцев. Под действием калликреина происходит расщепление кининогена, образуются брадикинин и каллидин. Кинины обладают прямым и опосредованным (через простагландины) вазодилятаторным действием. Это короткоживущие соединения (период полураспада 30 сек), которые разрушаются под действием кининаз. Максимальный вазодилаятаторный эффект кининов выражен во внутреннем корковом слое на уровне афферентных артериол. Под влиянием кининов увеличивается почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации, возрастает диурез и натрийурез. Активность калликреина повышается под влиянием минералокортикоидов и катехоламинов. Благодаря функциональным особенностям калликреин–кининовую систему почек рассматривают как ренальный механизм, препятствующий прессорным влияниям.

Простагландины, как и кинины, образуются во всех органах и тканях. Стимулируют синтез простагландинов в почках ангиотензин II, кинины, вазопрессин, катехоламины. В условиях обычной функции почек регуляторная роль простагландинов минимальна. При изменениях ОЦК и внеклеточной жидкости, перфузии почек и фильтрационного давления их влияние резко возрастает. Простагландины проявляют свое действие через специфические рецепторы, а также блокируя альфа-адренорецепторы. ПГ Е1 ингибирует Na/k -АТФазу. ПГ Е2 обладает вазодилятаторным действием, снижает реабсорбцию натрия, блокирует специфические рецепторы к вазопрессину, стимулирует синтез ренина. ПГ I2 (простациклин) вызывает расширение сосудов непосредственно в месте синтеза. ПГ Е2 и I2 стимулируют натрийурез. ПГ F2 обладают вазоконстрикторными свойствами, кроме этого повышают тонус симпатоадреналовой системы. Таким образом, простагландины осуществляют локальную регуляцию почечного кровотока, благодаря своим разнообразным свойствам.

Под влиянием натрийуретического фактора (предсердного) в почках резко возрастает диурез, увеличивается выделение с мочой натрия, хлора и калия, а продукция ренина клетками ЮГА снижается.

Механизмы типовых нарушений экскреторной функции почек. Нарушение мочеобразования является следствием расстройств процессов клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции (транспорта ионов, воды, глюкозы, аминокислот и других веществ из канальцевой жидкости в кровь), экскреции (транспорта ионов, жидкости и ряда веществ из крови в канальцевую мочу) и секреции (транспорта ионов и веществ из клеток эпителия канальцев в мочу).