Ceftriaxone Sodium - цефтриаксон натрия

Физико-химические свойства - третье поколение цефалоспоринов. Белый или желтовато-оранже­вый кристаллический порошок. Растворим в воде (400 мг/мл при 25°С). Активность выпускаемого промышленностью препарата выражается в экви­валентах цефтриаксона. Один грамм цефтриаксо-на натрия содержит 3,6 мЭкв натрия.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -стерильный порошок для разведения следует хра­нить при температуре 25°С или ниже в защищен­ном от света месте.

После разведения с 0,9% раствором натрия хло­рида или с D5W раствор цефтриаксона (при кон­центрации равной примерно 100 мг/мл) сохраняет устойчивость в течение 3 дней при комнатной тем­пературе и в течение 10 дней при хранении в холо­дильнике. Растворы в концентрации 250 мг/мл ус­тойчивы в течение 24 ч при хранении в условиях комнатной температуры и 3 дня при хранении в холодильнике. Замороженные при -20°С раство­ры в концентрации 10-40 мг/мл устойчивы в тече­ние 26 недель. Производитель не рекомендует сме­шивать другие противоинфекционные препараты с цефтриаксоном натрия.

Фармакологическое действие - цефтриаксон является инъекционным препаратом третьего поко-

CEFTRIAXONE SODIUM • 137

ления цефалоспоринов. Для более подробной ин­формации см. Цефалоспорины, Общая информация.

Применение/ Показания - цефтриаксон при­меняется при лечении серьезных инфекций, осо­бенно вызванных чувствительными к препарату Enterobacteriaceae, если менее дорогие препараты неэффективны, а аминогликозиды противопоказа­ны (из-за их возможной токсичности). Длитель­ный период полувыведения, хорошее проникнове­ние в ЦНС и эффективность препарата в отноше­нии Borrelia burgdorferi сделали его препаратом выбора при боррелиозах.

Фармакокинетика - цефтриаксон не абсорби­руется после перорального введения, поэтому дол­жен применяться парентерально. Препарат в зна­чительной степени распределяется по всему орга­низму; концентрация препарата в цереброспиналь­ной жидкости возрастает при воспалении менинге-альных оболочек. Цефтриаксон в низких концент­рациях проникает через плаценту и поступает в ма­теринское молоко; но у потомства не было отмече­но никаких документально подтвержденных по­бочных эффектов. Цефтриаксон выводится через почки и другими путями; у человека период полу­выведения примерно равен 6-11 ч. Животным с почечной недостаточностью (за исключением вы­раженной уремии) или с ослаблением функции пе­чени коррекция доз обычно не требуется.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - цефтриаксон про­тивопоказан только при аллергических реакциях на цефалоспорины в анамнезе. В гуманной меди­цине есть документально подтвержденные дан­ные, что у людей при гиперчувствительности к пе-нициллинам в 16% может также отмечаться аллер­гия и на цефалоспорины. Ветеринарное значение этого факта неясно.

Хотя случаи кровотечения у людей наблюда­лись редко, цефтриаксон следует назначать с осто­рожностью животным с нарушениями метаболиз­ма и действия витамина К (например, с выражен­ным поражением печени).

При исследовании на беременных мышах и крысах, доз в 20 раз превышающих терапевтичес­кие, тератогенных эффектов выявлено не было.

Побочные эффекты/ Предупреждения - по­скольку опыт применения цефтриаксона живот­ным ограничен, особенности побочных эффектов не установлены. У человека описаны следующие возможные побочные эффекты: нарушения со сто­роны системы кроветворения, включая эозинофи-лию (6%), тромбоцитоз (5%), лейкопению (2%), реже анемию, нейтропению, лимфопению и тром-

боцитопению. Примерно у 2-4% людей наблюда­ется диарея. Приблизительно у 1-3% людей отме­чалось повышение концентрации ферментов пече­ни, азота мочевины крови, креатинина в сыворот­ке крови и появление цилиндров в моче. При в/м введении препарата может отмечаться болезнен­ность в месте инъекции. Очень высокие дозы (100 мг/кг/день) у собак вызывают появление преци­питатов в желчи. Описаны реакции повышенной чувствительности (обычно в виде высыпаний).

Передозировка/ Острая токсичность - ин­формация ограничена; при передозировках следу­ет обеспечить мониторинг, при необходимости провести симптоматическое и поддерживающее лечение.

Лекарственные взаимодействия - применение цефоперазона с аминогликозидами (например, гентамицином, амикацином) может вызвать си­нергизм в отношении некоторых Enterobacteria ­ ceae (например, Pseudomonas aeruginosa). Малове­роятно, что одновременное применение цефтриак­сона и аминогликозидов сможет вызвать подавле­ние микроорганизмов с высокой резистентностью к обоим препаратам.

Пробенецид не оказывает влияния на выведе­ние цефтриаксона.

Влияние на лабораторные показатели - при использовании диска Кирби-Бауэра в тесте на оп­ределение чувствительности рекомендуется при­менять диски с цефтриаксоном 30-микрограмм. Для теста на чувствительность к цефтриаксону не следует использовать диски, содержащие цефало-тин. Зона подавления равная 18 мм или более со­ответствует высокой чувствительности к препара­ту; 14-17 мм - средней чувствительности; 13 мм или менее - устойчивости.

При использовании метода разведения мини­мальная ингибирующая концентрация, составля­ющая 16 микрограмм/мл или меньше, подтверж­дает чувствительность, и 64 микрограмм/мл или больше - устойчивость. Инфекции, вызванные микроорганизмами с промежуточной чувстви­тельностью, могут эффективно лечиться, если процесс локализован в тканях, где препарат макси­мально концентрируется, или при применении высших терапевтических доз.

Цефтриаксон, как и большинство других цефа­лоспоринов, может привести к получению ложно- положительных результатов при определении глюкозы мочи в тесте с использованием раствора меди сульфата (например, Clinitest ®).

В очень больших концентрациях (50 микро­грамм/мл или больше) цефтриаксон может вызы-

CEPHALEXIN

вать ложное увеличение уровня креатинина в сы­ воротке крови при некоторых методах. Автомати­зированные методы, как показывает практика, не дают ложноположительных результатов.

Дозы - Собакам/Кошкам:

При болезни Лайма, плохо поддающейся лече­нию другими антибиотиками: а) 20 мг/кг в/в или п/к каждые 12 ч в течение

7-10 дней (Greene 1990).

Лошадям:

При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой: 25-50 мг/кг каждые 12 ч в/в или в/м (внимание: эти дозы рассчитаны на человека, а потому их следует использовать только в качест­ве общей рекомендации) (Walker 1992).

Параметры для мониторинга -

1) эффективность;

2) при длительной терапии следует определять
клинический анализ крови, функцию почек (азот
мочевины крови, креатинин сыворотки крови, ана­
лиз мочи) и ферменты печени (аспартатаминот-
рансферазу, аланинаминотрансферазу).

Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:

Цефтриаксон, порошок для инъекций по 250 мг, 500 мг (в виде натрия), 1 г, 2 г, 10 г; Cefizox ® (Fujisawa) (Rx).

Цефтриаксон для инъекций в 5% растворе дек­строзы в воде по 1 г (в виде натрия) и 2 г заморо­женный, в готовых упаковках; Cefizox ® (Fujisawa) (Rx).

CEPHALEXIN - ЦЕФАЛЕКСИН

Для общей информации по цефалоспоринам, включая побочные эффекты, противопоказания, передозировку, лекарственные взаимодействия и параметры для мониторинга, см. Цефалоспорины, Общая информация.

Физико-химические свойства - полусинтети­ческий цефалоспорин для перорального примене­ния (в виде моногидрата). Белый или почти белый кристаллический порошок. Мало растворим в во­де и практически нерастворим в спирте.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки, капсулы и порошок для приготовления

суспензии для перорального применения следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) в герметичной упаковке. После разведения суспен­зия для перорального применения устойчива в те­чение 2 недель.

Фармакологическое действие/ Спектр актив­ ности - цефалексин относится к первому поколе­нию цефалоспоринов и имеет обычный для этого класса препаратов спектр действия. Для более по­дробной информации см. Цефалоспорины, Общая информация.

Применение/ Показания - в клинической практике препарат назначают собакам, кошкам, лошадям и птицам.

Фармакокинетика (специфическая) - у чело­века после перорального поступления цефалексин быстро и полностью абсорбируется. Цефалексин всасывается после взаимодействия в ЖКТ с соля­ной кислотой, поэтому процесс абсорбции может быть замедлен. Если препарат выпускается в фор­ме цефалексина гидрохлорида для перорального применения, то он абсорбируется быстрее, но кли­ническое значение этого факта не изучено.

Исследования, проведенные на собаках и кош­ках (Silley et al. 1988), выявили, что максимальная концентрация препарата достигала 18,6 микро­грамм/мл через примерно 1,8 ч у собак после перо-ральной дозы 12,7 мг/кг, и 18,7 микрограмм/мл че­рез 2,6 ч после пероральной дозы 22,9 мг/кг у ко­шек. Период полувыведения варьирует от 1 до 2 ч у обоих видов животных. Биодоступность после пе­рорального введения составила 75% у обоих видов.

В Великобритании используется масляная сус­пензия соли натрия (Ceporex ® Injection - Glaxovet) для в/м или п/к введения животным. У телят био­доступность соли натрия после в/м введения со­ставляет 74%, период полувыведения из сыворот­ки крови - около 90 мин.

Побочные эффекты/Предупреждения - в до­полнение к побочным эффектам, перечисленным в разделе общей информации по цефалоспоринам, по имеющимся данным, цефалексин вызывает са­ливацию, тахипноэ, повышенную возбудимость у собак, а также рвоту и лихорадку у кошек. Нефро-токсичность при лечении цефалексином возника­ет редко, но животные с дисфункцией почек, полу­чающие другие нефротоксические препараты, или старые животные могут быть более чувствительны к действию препарата. При применении многих цефалоспоринов, включая цефалексин, отмеча­лось возникновение интерстициального нефрита и реакций повышенной чувствительности. Частота появления этих эффектов неизвестна.

CEPHALOSPORINS • 139

Дозы - Собакам:

При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:

а) 11-33 мг/кг per os каждые 8 ч (Aronson and
Aucoin 1989);

б) 22 мг/кг per os каждые 8 ч, при нарушениях со
стороны ЖКТ следует давать с кормом (Vaden
and Papich 1995);

в) 10-30 мг/кг per os каждые 8 ч (Riviere 1989);

г) 30 мг/кг per os каждые 12 ч (Jenkins 1987a);

д) при остеомиелите, вызванном Staph:. 30 мг/кг
per os каждые 12 ч (Ford and Aronson 1985).
Кошкам:

При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:

а) 11-33 мг/кг per os каждые 8 ч (Aronson and
Aucoin 1989);

б) 22 мг/кг per os каждые 8 ч, при нарушениях со
стороны ЖКТ следует давать с кормом (Vaden
and Papich 1995);

в) 10-30 мг/кг per os каждые 8 ч (Riviere 1989);

г) 30 мг/кг per os каждые 12 ч (Jenkins 1987a).
Лошадям:

При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:

а) 25 мг/кг per os 4 раза в день (Robinson 1987);

б) 22-33 мг/кг per os каждые 6 ч (Brumbaugh
1987);

Птицам:

При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:

а) 35-50 мг/кг per os 4 раза в день (используя су­
спензию); обычно хорошо переносится живот­
ными (Clubb 1986).

б) 40-100 мг/кг каждые 6 ч per os (Hoeffer 1995).

Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:

Цефалексин (моногидрат) в капсулах по 250 мг, 500 мг и таблетках по 250 мг, 500 мг и 1 г; Keflex ® (Dista), Biocef ® (IEL), generic (Rx).

Цефалексин, суспензия для перорального при­менения 125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл в 100 мл и 200 мл и UD 5 мл; Keflex ® (Dista), Biocef ® (IEL), generic (Rx).

CEPHALOSPORINS - ЦЕФАЛОСПОРИНЫ, ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Внимание: в настоящее время выпускаются более 20 различных цефалоспоринов, используемых в гуманной и ветеринарной медицине. Отдельную информацию по цефалоспоринам, наиболее часто применяющимся в ветеринарной медицине, мож­но найти в библиографическом списке. Более по­дробную информацию по применению цефалоспо­ринов в ветеринарной медицине смотри в статье: Caprile, К. А. 1988. The Cephalosporin Antimicrobial Agents: A Comprehensive Review. J Vet Pharmacol Ther. 11(1): 1-32.

Фармакологическое действие - цефалоспори-новые антибиотики включают несколько различ­ных классов соединений с различными спектрами активности и фармакокинетическими параметра­ми. Все «истинные» цефалоспорины получают из цефалоспорина С, который продуцируется Cepha - losporium acremonium.

Цефалоспорины обычно проявляют бактери­цидное действие в отношении чувствительных бактерий и действуют путем угнетения синтеза мукопептидов клеточных оболочек, результатом чего является повреждение барьера и возникнове­ние осмотически нестабильного сферопласта. По­казано, что бета-лактамные антибиотики связыва­ются с несколькими ферментами (карбоксипепти-дазой, транспептидазой, эндопептидазой) внутри цитоплазматической мембраны бактерии, вовле­ченной в синтез клеточной стенки. Различная сте­пень сродства у бета-лактамных антибиотиков по отношению к этим ферментам (также известных под названием пенициллинсвязывающих белков) помогает объяснить различия в спектрах активно­сти препаратов, что не объясняется влиянием бе-та-лактамаз. Подобно другим бета-лактамным ан­тибиотикам, цефалоспорины считаются более эф­фективными препаратами в отношении активно растущих бактерий.

Класс цефалоспоринов обычно разделяют на три поколения. Так называемые препараты перво­го поколения цефалоспоринов включают (в круг­лых скобках указан путь введения): цефалотин (в/м, в/в), цефазолин (в/м, в/в), цефапирин (в/м, в/в, внутривымянно), цефрадин (в/м, в/в, per os), цефалексин (per os) и цефадроксил (per os). Не­смотря на то, что у отдельных цефалоспоринов первого поколения могут наблюдаться различия в минимальной ингибирующей концентрации, их спектр активности практически одинаковый. Они

CEPHALOSPORMS

обладают превосходной бактерицидной активнос­тью в отношении многих грамположительных ми­кроорганизмов и вариабельной или слабой эффек­тивностью в отношении грамотрицательных мик­роорганизмов. Эти препараты очень активны in vitro в отношении групп бета-гемолитических А и В Streptococci, неэнтерококковой группы D Streptococci (S. bovis), Staphylococcus intermedius и aureas, Proteus mirabitis и некоторых штаммов Е. coli, KlebsieUa sp., ActinobacUlus, PastureUa, Haemo - philus equigenitahs, Shigella и Salmonella. За исклю­чением Bacteroides fragdis, большинство анаэробов является очень чувствительными к препаратам первого поколения; многие виды Corynebacteria также чувствительны к препаратам, хотя С. equi (Rhodococcus) обычно устойчив. Штаммы Staphy ­ lococcus epidermidis обычно чувствительны к па­рентеральному введению препаратов первого по­коления, но могут проявлять вариабельную чувст­вительность по отношению к пероральным препа­ратам. Следующие бактерии обычно устойчивы к препаратам первого поколения: Streptococci / ente - rococci (S. faecalis, S. faecium) группы D, метицил-лин-устойчивые Staphylococd, индолилположи-тельный Proteus sp., Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp. и Citrobacter sp.

Второе поколение цефалоспоринов включает: цефаклор (per os), цефамандол (в/м, в/в), цефони-цид (в/м, в/в), цефоранид (в/м, в/в) и цефурок-сим (per os, в/м, в/в). Не относящиеся к истинным цефалоспоринам (фактически это цефамицины) цефокситин (в/м, в/в) и цефотетан (в/м, в/в) обычно включают в эту группу, хотя в некоторых справочниках цефотетан относят к препаратам третьего поколения. В дополнение к эффективно­сти препаратов первого поколения в отношении грамположительных микроорганизмов актив­ность этих препаратов распространяется и на гра-мотрицательные микроорганизмы. Цефокситин и цефотетан также эффективны в отношении Bacteroides fragdis. Между этими препаратами су­ществует много различий, касающихся спектра ак­тивности в отношении большинства видов грамот­рицательных бактерий, что делает необходимым проведение теста на чувствительность к антибио­тикам. Препараты второго поколения не нашли широкого применения в ветеринарной практике, хотя цефокситин иногда применяется.

Третье поколение цефалоспоринов сохраняет активность в отношении грамположительных ми­кроорганизмов, которая была у препаратов перво­го и второго поколения, но в отличие от них прояв­ляет более широкий спектр действия в отношении

грамотрицательных организмов. В эту группу вхо­дят: цефотаксим (в/м, в/в), моксалактам (факти­чески 1-окса-бета-лактам; в/м, в/в), цефоперазон (в/м, в/в), цефтизоксим (в/м, в/в), цефазидим (в/м, в/в), цефтриаксон (в/м, в/в), цефтиофур (в/м) и цефиксим (per os). Наблюдается значи­тельная вариабельность, касающаяся чувствитель­ности к антибиотикам, как и у препаратов второго поколения. Поэтому для большинства бактерий требуется проводить тест на чувствительность. Обычно только цефтазимид и цефоперазон эф­фективны в отношении большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. Вследствие великолепно­го подавления грамотрицательной микрофлоры и значительно меньшего токсического потенциала по сравнению с аминоногликозидами, эти препа­раты применяются в ветеринарной медицине бо­лее широко. Цефтиофур назначают крупному ро­гатому скоту мясного направления продуктивнос­ти, но применению его другим видам животных ог­раничено недостатком данных по спектру актив­ности или фармакокинетическим параметрам.

Применение/ Показания - цефалоспорины ча­сто применяются для лечения различных видов животных при многих инфекционных заболевани­ях, что перечислено в разделах Применение/ Пока­ зания и Дозы для каждого отдельного препарата.

Фармакокинетика (общая) - до недавнего времени лишь отдельные цефалоспорины первого поколения использовали перорально, но после по­явления цефуроксима (цефалоспорин 2-го поко­ления) и цефиксима (цефалоспорин 3-го поколе­ния) произошли определенные изменения. В зави­симости от препарата абсорбция может быть за­медленной, неизмененной или удлиненной при применении препарата с кормом. По имеющимся данным, биодоступность некоторых цефалоспори­нов после перорального поступления зависит от вида животного; эти данные описаны отдельно для каждого препарата.

Цефалоспорины в значительной степени рас­пределяются во многие ткани и жидкости, вклю­чая костную ткань, плевральную, перикардиаль-ную и синовиальную жидкости. При воспалениях, затрагивающих кости, препараты там обнаружива­ются в более высоких концентрациях, чем в норме. Очень высокие концентрации цефалоспоринов от­мечаются в моче, но они плохо проникают в ткань предстательной железы и ее секрет. При примене­нии некоторых препаратов концентрация в желчи может достигнуть терапевтического уровня при отсутствии обструкции желчных протоков. За ис­ключением цефуроксима, препараты первого и

CEPHALOSPORINS • 141

второго поколения не проникают в цереброспи­нальную жидкость (даже при воспалении менинге-альных оболочек) в терапевтически эффективных концентрациях. Цефотаксим, моксалактам, цефу-роксим, цефтазидим и цефтриаксон в терапевтиче­ских концентрациях могут обнаруживаться в цере­броспинальной жидкости после парентерального введения животным с воспалением менингеальных оболочек. Цефалоспорины проникают через пла­центу, концентрация препаратов в сыворотке кро­ви плода может составлять 10% или более от тако­вой в сыворотке крови матери. Цефалоспорины выделяются с молоком в низких концентрациях. Способность препарата связываться с белками очень сильно варьирует в зависимости от вида жи­вотного. Цефалоспорины обладают меньшей спо­собностью к связыванию с белками плазмы крови у лошадей и собак, по сравнению с человеком.

Цефалоспорины и их метаболиты (если они есть) выводятся почками путем канальцевой сек­реции и/или клубочковой фильтрации. Некото­рые цефалоспорины (например, цефотаксим, це-фазолин и цефапирин) частично метаболизируют-ся печенью дезацетилированием, причем метабо­литы могут проявлять некоторую антибактериаль­ную активность.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - цефалоспорины противопоказаны животным с повышенной чувст­вительностью к ним в анамнезе. Из-за возможной перекрестной реактивности цефалоспорины на­значают с осторожностью животным с подтверж­денной повышенной чувствительностью к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефамицинам, карбапенемам).

Системные антибиотики для перорального применения не следует назначать животным с сеп­тицемией, шоком или другими серьезными забо­леваниями, так как абсорбция препарата из ЖКТ может быть замедлена или ослаблена в значитель­ной степени. В этих случаях препарат следует на­значать парентерально (предпочтительно в/в).

Известно, что цефалоспорины проникают че­рез плаценту. Безопасность их применения во вре­мя беременности точно не установлена, однако не было и документального подтверждения возник­новения тератогенных эффектов, связанных с при­менением этих препаратов. Однако препараты сле­дует применять только в том случае, если необхо­димость лечения превалирует над риском возник­новения побочных эффектов.

Побочные эффекты/Предупреждения - по­бочные эффекты, наблюдаемые при лечении цефа-

лоспоринами, обычно несерьезны и возникают сравнительно редко.

Реакции гиперчувствительности, не связанные с дозами, проявляются в виде высыпаний, лихо­радки, эозинофилии, лимфоаденопатии или ана­филаксии. Противопоказано применение цефало-споринов животным, проявляющим повышенную чувствительность к антибиотикам класса пени-циллинов. Установлено, что 15% людей с повы­шенной чувствительностью к пенициллинам тако­вая проявляется и в отношении цефалоспоринов. У животных случаи перекрестной сенсибилиза­ции не отмечены.

Цефалоспорины могут вызывать болезнен­ность в месте инъекции после в/м введения, хотя при применении цефазолина этот эффект выра­жен в меньшей степени по сравнению с другими препаратами. Асептические абсцессы или другие местные реакции тканей также возможны, хотя возникают значительно реже. После в/в введения препаратов возможно появление тромбофлебита.

После перорального введения цефалоспорины могут вызывать нарушения со стороны ЖКТ (ано-рексию, рвоту и диарею). Назначение препарата с небольшим количеством корма поможет смягчить проявление этих симптомов. Поскольку есть веро­ятность влияния цефалоспоринов на кишечную флору, следствием этого может явиться диарея и дисбактериоз.

Установлено, что цефалоспорины (особенно це-фалотин) могут вызывать нефротоксический эф­фект, но в терапевтических дозах при нормальной функции почек вероятность этого минимальна.

Высокие дозы или длительное применение пре­паратов могут вызвать нейротоксичность, нейтро-пению, агранулоцитоз, тромбоцитопению, гепатит, положительный тест Комба, промежуточный неф­рит и некроз канальцев почки. Кроме некроза ка­нальцев почки и нейротоксичности, эти эффекты имеют иммунологическую природу.

Отмечались случаи, когда некоторые цефалос­порины (цефамандол, цефоперазон, моксалактам), содержащие боковую цепь тиометилтетразола, вы­зывали кровотечения у человека. Данные препара­ты в настоящее время животным применяются редко, поэтому последствия их применения в вете­ринарной медицине неясны.

Передозировка/ Острая токсичность - мало­вероятно, что острые пероральные передозировки цефалоспоринов станут причиной более значи­тельных проблем, чем нарушения со стороны ЖКТ, но возможно возникновение и других эф­фектов (см. раздел Побочные эффекты).