Парэнтеральные способы введения лекарственных средств. Их виды и срав­нительная характеристика. Преимущества и недостатки. Практическое значе­ние.

Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.

Наружное применение лекарственных препаратов (смазывание, ванночки, полоскания) широко используется в стоматологической практике при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта, губ, тканей зуба и пародонта. При этом способе применения лекарственный препарат должен образовывать комплекс с биосубстратом только на месте введения — местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т. д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.

Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток. Эффект развивается через 10-15 мин. величина его больше, а длительность меньше, чем при введении чет рот.

Еще более быстрое всасывание и, следовательно, эффект имеет место при внутримышечном введении. Эти инъекции менее болезненны, чем подкожные.

При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Во избежание токсического эффекта сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенное введение лекарств часто используется в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.

Если есть необходимость создать высокую концентрацию лекарств (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе, можно ввести препарат в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное введение лекарств. При остановке сердца адреналин вводят в ну три сердечно. Иногда лекарства вводят в лимфатические сосуды.

Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т. д.) используют для воздействия на бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров, и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.

Распределение лекарственных средств и ядов в организме. Понятие о гисто-гематических и тканевых барьерах, особенности гематоэнцефалического и пла­центарного барьеров, практическое значение для фармакологии.

После всасывания препарата в кровь в дальнейшем его распределение зависит:

1) от растворимости в липидах

2) от степени связывания с белками плазмы крови.3) от особенностей органов кровотока.4) от проницаемости через тканевые барьеры.

В плазме крови лекарственное средство находится в свободной и связанной формах

Свободная фракция - это часть препарата, растворимая в водной фазе плазмы, способная проникать через стенку капилляров в ткани и оказывать фармакологический эффект.

Связанная фракция - это часть препарата, взаимодействующая с белками плазмы и форменными элементами крови, не обладающая способностью проникать в ткани.

Биологические тканевые барьеры. Гистогематические барьеры достаточно легко проницаемы для лекарственных веществ, в большинстве органов стенка капилляров является пористой, поэтому жирорастворимые вещества проникают через мембрану, а водорастворимые и ионы через поры и межклеточное вещество.строению и функции являются гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.

Гемато-энцефалический барьер состоит из капилляров стенки, лишенной пор, диффузного основного вещества, выстилающего сосуд снаружи, глиальных клеток с их отростками, плотно прилегающими друг к другу.

Плацентарный барьер разделяет крообращение матери и плода. Он обладает большой проницаемостью на ранних стадиях беременности, на поздних строках он укрепляется и приобретает свойства липидной мембраны с активным транспортом метаболитов.

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока. 4. способность проникать через барьеры.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов

Биотрансформация лекарственных веществ и ядов. Основные пути метаболиз­ма ксенобиотиков и веществ биогенной природы. Типовые реакции биотранс­формации. Изменение биологическиого эффекта и токсичности лекарственных веществ в результате биотрансформации.

Биотрансформация - это комплекс физико-химических изменений, способствующих чаще всего инактивации лекарственного вещества и превращению его в метаболиты, пригодные для удаления их из организма.

Биотрансформация лекарственных веществ и ядов на 90-95 % протекает в печени, остальная часть чужеродного вещества инактивируется в других органах. По интенсивности метаболизма они располагаются в следующем порядке: ЖЕЛУДОК --► КИШЕЧНИК --► ПОЧКИ --► ЛЕГКИЕ --► КОЖА —►мозг.

Метаболизм происходит:

1. на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов системой окислительно-восстановительных ферментов;2. на немикросомальных ферментах.Метаболизм лекарственных средств происходит в 2 фазы. Реакция первой фазы биотрансформации 3 следующие реакции:

1. Окисление.2. Восстановление.3. Гидролиз.

Реакция второй фазы биотрансформации или реакции конъюгации. Конъюгаты являются водорастворимыми веществами и быстро выводятся из организма.2. Связываются с глюкуроновой кислотой: хлорамфеникол, пропанолол, морфин.3.Связываются с сульфатом: метилдофа. 4.Метиллирование: дофамин, никотин, натрия тиосульфат.

Биологическое значение реакций 1 и 2 фазы биотрансформации - превратить жирорастворимые или малополярные соединения в водорастворимые для их последующего выведения через почки.

Ферментные системы биотрансформации неспецифичны, их роль в изменении биологического эффекта и токсичности.

1. Дезактивация - Стрептоцид под влиянием ацетилирования переходит в неактивный метаболит.2. Активация - Фталазол гидролизуется в норсульфазол, уротропин в формальдегид.3. Модификация - кодеин деметилируется в морфин..

19. Понятие об элиминации и экскреции лекарственных веществ и их метаболитов. Механизмы и пути выведения. Практическое значение.

Экскреция лекарственных средств и метаболитов - это заключительный этап фармакокинетики. Она происходит разными путями: в основном почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, кожей, слюнными, потовыми, слезными железами при лактации.

Выведение через почки зависит от 3 процессов:

1. клубочковой фильтрации.

2. канальцевой секреции.

3. канальцевой реабсорции.

Величина фильтрации прямо пропорционально зависит от давления в капиллярах клубочков.

Канальцевая секреция происходит против градиента концентрации с затратой энергии.

Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев пассивной диффузией по градиенту концентрации.

В кишечнике лекарственных средства и их метаболиты подвергаются необратимой экскреции, выделяются с калом. Это явление называется энтерогепатической циркуляцией.

В литературе часто термины "элиминация" и "экскреция" употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др.) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

О выведении лекарственных средств из организма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ", так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "концентрациявремя", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.

Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

Фармакодинамика лекарственных средств. Понятие о лекарственной рецепции и эндогенных лигандах лекарственных рецепторов. Первичная фармаколо­гическая реакция, стереохимическое сродство и способы взаимодействия ле­карственного вещества с рецептором. Типовые механизмы действия.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия ле­карственных средств, а также совокупность эффектов, вызываемых ими.

Лиганды - это вещества, способные связывать­ся с рецепторами и вызывать специфические эффекты.

ЛВ и лиганды взаимодействуют с рецепторами при помощи

1. Физических 2. Физико-химических 3. Химических реакций.

Типовые механизмы действия ЛС.

Делятся на 2 группы: высокоизбирательные и неизбирательные. Неизбирательные - не связаны с рецепторами. К высокоизбирательных механиз­мов действия относятся:

1) миметические эффекты.

Миметики, Агонисты.

2) литический эффект или конкурентная блокада действия естественного лиганда.

Антагонисты делятся на конкурентные и неконку­рентные. 3) аллостерическое или неконкурентное взаимодействие.

Примеры аллостерического механизма действия: траквилизаторы.4) активация или подавление функции внутри и внеклеточных ферментов.5) изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и орагнелл.6) нарушение функциональной структуры макромолекул. Цитостатики, сульфаниламиды.

Неизбирательные типовые механизмы действия.

1) Прямое физико-химическое взаимодействие, связанное с физико-химическими свойствами лекарственного средства:- осмотическое действие солевых слабительных.- нейтрализация соляной кислоты желудка сока адсорбция ядов активированным углем.2) Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма.

Зависимость действия лекарственных веществ от агрегатного состояния, физи­ко-химических свойств, химического строения и лекарственной формы. Значе­ние проблемы "структура-действие" для поиска новых лекарственных ве­ществ.

Свойства ЛС в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства. От степени сближе­ния вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связ.

Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их простран­ственное соответствие, комплементарность! Это подтверждается различия­ми в активности стереоизомеров.

Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их био­логической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов.

Многие количественные и качественные характеристики действия ве­ществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степе­ни их измельчения, для летучих веществ — от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень диссоциации. Например, миорелаксанты.

Виды действия лекарственных веществ: местное, рефлекторное, резорбтивное, центральное. Понятие о главном, побочном и отрицательном, прямом и кос­венном, избирательном, неизбирательном, обратимом и необратимом действии лекарственных средств.

Виды действия лекарственных средств.

1) Резорбтивное действие - это действие лекар­ственных средств, развивающихся после всасывания их в кровь. 2) Местное действие - это действие лекарственного средства на месте его приложе­ния.3) Рефлекторное действие - это действие препарата на нервные окончания.4) Центральное действие - это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. 5) Избирательно действие - это действие на функционально одно­значные рецепторы определенной локализации при отсутствии значимого дейст­вия на другие рецепторы.6) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей организма.

7) Прямое действие - это действие, которое оказывает лекарственное средство прям на определенный процесс или орган.

8) Косвенное действие - это опосредованное действие, возникающее в других орга­нах и тканях вторично, как косвенный результат прямого действия.

9) Главное действие - это основное действие лекарственного средства, определяю­щего его практическое применение.10)Побочное действие - это способность лекарственного вещества, помимо главного действия изменять функции других органов и систем.

11)Обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с рецептором. 12)Необратимое действие - это действие лекарственного средства на рецептора за счет образования длительной и прочной ковалентной связи.

13)Токсическое действие - это резкие сдвигу функции органов и систем,

Абсолютная и относительная передозировка лекарственных средств. Причины. Меры предупреждения и коррекции. Средства, применяемые в случае передо­зировки. Примеры. Понятие об антидотах и комплексонах.

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, проявлений токсичности трудно избежать при использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, неомицина). Названные препараты вызывают вестибулярные нарушения и глухоту при лечении в дозах, которые ненамного превышают терапевтические. Для некоторых лекарств просто невозможно избежать токсических осложнений (противоопухолевые, цитотоксические препараты), которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают косный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.

Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз, но и с явлением кумуляции (сердечные гликозиды).

Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ. АНТИДОТАМИ называют средства, применяемые для специфического связывания яда, нейтрализующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.

Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол при отравлениях мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлениях препаратами железа и т. д.).