Условия проведения испытаний

Среда растворения. В качестве растворяющей среды могут применяться: вода очищенная, 0,1 М раствор кислоты хлороводородной; буферные растворы с рН 6,8-7,6 (допустимое отклонение значений рН ± 0,05), другие растворы, указанные в частных фармакопейных статьях.

Если твердые или мягкие желатиновые капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, в состав которых входит желатин, не отвечают требованиям испытания «Растворение», когда в качестве среды растворения используется вода или среды с рН менее 6,8, то испытание проводится повторно в той же среде с добавлением очищенного пепсина (активностью не более 750000 Ед на I л), или если в качестве среды используются вода и среды с рН более 6,8 – испытание повторяется в той же среде с добавлением панкреатина (активностью не более 1750 ЕД протеазной активности на 1 л). Условия проведения повторного испытания должны быть приведены в частной фармакопейной статье.

Использование водных растворов с добавлением ферментов, поверхностно-активных веществ (например, натрия додецилсульфат, твин-80 и др.) или органических растворителей должно быть обосновано на стадии разработки испытания.

Объем среды растворения, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, обычно составляет 900 мл, но не может быть менее 500 мл.

Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять 37 °С ± 0,5 °С.

Перед использованием среда растворения должна быть деаэрирована. Для этого среду растворения нагревают до температуры около 41 °С, осторожно перемешивая, сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр размерами пор не более 0,45 мкм, энергично перемешивая. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.

Для деаэрирования может использоваться любой другой валидированный метод удаления газов.

Необходимость деаэрирования среды растворения подтверждается экспериментально. Если деаэрирование не влияет на процесс высвобождения лекарственного вещества в среду растворения, то это должно быть оговорено в частной фармакопейной статье.

Скорость вращения мешалки. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье, то скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин (для аппарата «Вращающаяся корзинка») или 50 об/мин (для аппарата «Лопастная мешалка»).

Допустимое отклонение скорости вращения перемешивающего устройства не должно превышать ± 4 % от скорости вращения перемешивающего устройства, указанной в частной фармакопейной статье.

Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на 1/ 2 расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съемного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.

Время отбора проб должно быть указано в частных фармакопейных статьях. Время отбора проб должно соблюдаться с точностью ± 2 %.

Для препаратов 1 группы, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, время отбора проб: через 45 минут после начала испытания.

Для препаратов 2 группы должны быть указаны два отдельных нормируемых временных интервала: для кислотной стадиии щелочной стадии.

Для препаратов 3 группы должно быть указано не менее трех временных интервалов.

После каждого отбора пробы объем среды растворения должен быть возмещен тем же растворителем вобъеме, равном объему отобранной аликвоты. Если предварительными исследованиями показано, что пополнение среды растворения не является обязательным, убыль среды растворения должна учитываться при расчете количества лекарственного средства, высвободившегося в среду растворения.

Аликвота раствора, отобранная из среды растворения, сразу же фильтруется через инертный фильтр, который не должен абсорбировать лекарственное вещество из раствора и содержать вещества, способные экстрагироваться средой растворения. Размер пор фильтра должен составлять не более 0,45 мкм, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Аналитический метод количественного определения лекарственного вещества в растворе должен быть описан в частной фармакопейной статье.

Аналитический метод количественного определения лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, должен быть валидирован в соответствии с установленными требованиями.

Если оболочка капсулы влияет на результаты анализа, то определяют фактор коррекции (поправку), для чего проводят испытание «Растворение» на капсулах, используемых при производстве данной лекарственной формы, не содержащих лекарственного вещества. Фактор коррекции учитывается при расчете содержания лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения. Фактор коррекции не должен превышать 25 % от заявленного содержания лекарственного вещества.

Когда аналитический метод определения содержания лекарственного вещества в растворе не позволяет оценивать растворение из одной единицы твердой дозированной лекарственной формы, допустимо проводить испытание с использованием нескольких единиц данной лекарственной формы («Объединенный образец») на каждый сосуд для растворения.

Методика проведения испытания. В сосуд аппарата для растворения помещают определенный объем среды растворения. Доводят температуру среды растворения до 37 °С ± 0,5 °С.

При использовании аппарата «Вращающаяся корзинка», если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают по одной единице лекарственной формы в каждую из шести сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают мотор, вращающий перемешивающее устройство.

При использовании аппарата «Лопастная мешалка», если нет других указаний в частной фармакопейной статье, по одной единице лекарственной формы помешают непосредственно в каждый из шести сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки. Для предотвращения всплывания таблеток и капсул на поверхность среды растворения комплектность прибора должна предусматривать соответствующее грузило в виде проволоки из инертного материала или стеклянной спирали, удерживающее таблетки или капсулы на дне сосуда. Необходимо соблюдать осторожность для того, чтобы избежать оседания пузырьков воздуха на поверхности таблетки или капсулы.

При использовании аппарата «Проточная ячейка» помещают 1 шарик диаметром 5 ± 0,5 мм и затем стеклянные шарики подходящего размера, обычно 1 ± 0,1 мм (входят в комплект аппарата) на дно конической части проточной ячейки дляпредотвращения прохождения жидкости в трубку. Единицу лекарственной формы, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают в ячейку или непосредственно в слой стеклянных шариков. Закрывают аппарат фильтрующей системой.

Для твердых дозированных лекарственных форм 2 группы может использоваться одна из двух альтернативных методик проведения испытания «Растворение». Ссылка на используемую методику приводится и частной фармакопейном статье.

Методика I.

Испытание проводят в две стадии:

1-я стадия (кислотная). По 750 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают в каждый из шести сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до 37 °С ± 0,5 °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, в каждый из шести сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 часа, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, отбирается аликвота среды растворения и сразу же анализируется по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретация результатов», таблица 8.

2-я стад ия / щелочная). В каждый из шести сосудов для растворения, содержащих по 750 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, добавляют по 250 мл 0,2 М раствор натрия фосфата (Nа₃РО₄ ·12Н₂О), температура которого составляет 37 °С ± 0,5 °С (перемешивающее устройство аппарата продолжает работать). Доводят рНсреды растворения до 6,8 ± 0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлороводородной или 2 М раствора натрия гидроксида. Продолжают процесс растворения в течение 45 минут, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. После отбора пробы раствора проводят определение содержания лекарственного вещества в растворе по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретация результатов», таблица 8.

Примечание: процедура добавления 0,2 М раствора натрия фосфата и доведения рН среды растворения до заданного значения должна проводиться в течение не более 5 мин.

Методика 2.

Испытание проводят в две стадии:

1-я стадия (кислотная). По 1000 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помешают в каждый из шести сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до 37 °С ± 0,5 °С Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, в каждый из шести сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 часа, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, отбирают аликвоту среды растворения и сразу же анализируют по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретация результатов», таблица 8.

2-я стадия (щелочная). Из каждого из сосуда для растворения удаляют 0,1 М раствор кислоты хлороводородной и помешают по 1000 мл 0,2 М раствора натрия фосфата (Na₃PO₄·12H2O), имеющего значение рН 6,8 ± 0,05 и температуру 37°С ± 0,5 °С. Допустимо переносить испытуемые единицы твердой дотированной лекарственной формы из
сосудов для растворения, содержащих 0,1 М раствор кислоты
хлороводородной, в сосуды для растворения, содержащие по 1000 мл 0,2 М раствора натрия фосфата, имеющего значение рН 6,8 и температуру 37 °С ± 0,5 °С. Процесс растворения продолжают в течение 45 минут, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Затем отбирают аликвоту среды растворения и сразу же анализируют по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытания на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретация результатов», таблица 8.

Примечание. Методика приготовления 0,2 М раствора натрия фосфата с рН 6.8 ± 0,05. 0,1 М раствор кислоты хлороводородной и 0,2 М раствора натрия фосфата (Nа₃РО₄·12НзО) смешивают в соотношении 3:1 и, если необходимо, доводят рН полученного раствора 6,8 ± 0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлороводородной или 2 М раствора натрия гидроксида.

Для твердых дозированных лекарственных форм 3 группы аппарат, методика испытания и аналитический метод определения содержания лекарственного вещества в растворе должны быть описаны в частной фармакопейной статье.

Интерпретация результатов испытания твердых

лекарственных форм по ОФС 42-0003-04 «Растворение»

1 группа. Таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; капсулы.

При отсутствии указаний в частной фармакопейной статье количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, имеющую температуру 37 °С ± 0,5 °С, в течение 45 минут при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин, должно составлять по менее 70 % (Q) от заявленного содержания.

Испытание проводят на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Результаты испытания считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям, приведенным в таблице 7, стадия S1.

Если при этом хотя бы один результат не соответствует норме, указанной в частной фармакопейной статье, то испытание «Растворение» повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице 7, стадия S2.

Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 12 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице 7, стадия S3.

При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье серия бракуется, если ни на одной из стадий исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям.

Таблица 7

Интерпретации результатов испытания «Растворение»

для твердых дозированных лекарственных форм I группы

[таблица 1 ОФС 42-0003-04 «Растворение»]

 

Ста­дия	Число испытуемых образцов	Одна единица	Объединённый образец
S1		Для каждой испытуемой единицы: в среду растворения должно высвободиться не менее Q + 5 % от заявленного содержания лекарственного вещества.	Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 6 испытуемых единиц лекарственной формы должно быть не менее Q + 10 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
S2		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 12 испытуемых единиц лекарственной формы (S1 + S2) должно быть не менее Q и не должно быть ни одной единицы, где в среду растворения перешло бы менее Q – 15 % от заявленного содержания лекарственного вещества.	Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 12 испытуемых единиц лекарственной формы (S1+ S2) должно быть не менее Q + 5 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
S3		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 24 испытуемых единиц лекарственной формы (S1 + S2 + S3) должно быть не менее Q + 5 % от заявленного содержания лекарственного вещества.	Среднее количество перешедшего в среду растворения лекарственного вещества из 24 испытуемых единиц лекарственной формы (S1 + S2 + S3) должно быть не менее Q + 5 % от заявленного содержания лекарственного вещества.

2 группа: таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой; кишечнорастворимые капсулы и другие кишечнорастворимые твердые дозированные лекарственные формы.

Испытание проводят на 6 единицах или на 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы для каждой стадии (кислотной и щелочной).

Результаты испытания на каждой стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям, приведенным в таблице 8, этап S1.

Если при этом хотя бы один результат не соответствует
норме, указанной в частной фармакопейной статье, то испытание «Растворение» повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы.

Интерпретация результатов проводится согласно таблице 8, этап S2.

Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице 8, этап S3.

При отсутствии других указаний вчастной фармакопейной статье серия бракуется, если ни на одном из этапов исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям.

Таблица 8

Интерпретация результатов испытания «Растворение»

для твёрдых дозированных лекарственных форм 2 группы

[таблица 2 ОФС 42-0003-04 «Растворение»]

Этап	Число испытуемых образцов	Одна единица или объединённый образец
1-я стадия (кислотная)
S1		Для каждой испытуемой единицы: в среду растворения должно высвободиться не более 10 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
S2		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 12 испытуемых единиц (S1 + S2) не должно быть более 10 % от заявленного содержания лекарственного вещества и не должно быть ни одной единицы, количество высвободившегося лекарственного вещества из которой превышает 25 % от заявленного содержания.
S3		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 24 испытуемых единиц (S1 + S2 + S3) не должно быть более 10 % от заявленного содержания лекарственного вещества и не должно быть ни одной единицы, количество высвободившегося лекарственного вещества из которой превышает 25 % от заявленного содержания.
2-я стадия (буферная)
S1		Для каждой испытуемой единицы: в среду растворения должно высвободиться не менее Q + 5 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
S2		Среднее количество высвободившегося в среду растворения вещества из 12 испытуемых единиц (S1 + S2) должно быть не менее Q и не должно быть ни одной единицы, где в среду растворения высвободилось бы менее Q - 15 % от заявленного содержания лекарственного вещества.
S3		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 24 испытуемых единиц (S1 + S2 + S3) должно быть не менее Q и не должно быть ни одной единицы, где в среду растворения высвободилось бы менее Q - 15 % от заявленного содержания лекарственного вещества.

3 группа: таблетки и капсулы с модифицированным высвобождением.

Испытание проводят на 6 единицах или на 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Результаты испытания считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям, приведенным в таблице 9, стадия S1.

Если при этом хотя бы один результат не соответствует
норме, указанной в частной фармакопейной статье, то испытание «Растворение» повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице 9, стадия S2.

Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 12 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице 9, стадия S3.

Если ни на одной из стадий исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям, серия бракуется.

 

Таблица 9

Интерпретация результатов испытания «Растворение»

для твёрдых дозированных лекарственных форм 3 группы

[таблица 3 ОФС 42-0003-04 «Растворение»]

Этап	Число испытуемых образцов	Одна единица или объединённый образец
S1		Не должно быть ни одной испытуемой единицы, для которой количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества находится за пределом установленных диапазонов и значений, величина которых менее установленного значения для конечного времени испытания..
S2		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 12 испытуемых единиц (S1 + S2) должно лежать в пределах установленных диапазонов и должно быть не менее установленного значения для конечного времени испытания. Если значение какой либо из испытуемых единиц выходит за пределы каждого из установленных диапазонов, то оно не должно быть более 10 % от заявленного и не должно быть более 10 % от заявленного для нижнего установленного значения в конечной временной точке испытания.
S3		Среднее количество высвободившегося в среду растворения лекарственного вещества из 24 испытуемых единиц (S1 + S2 + S3) должно лежать в пределах установленных диапазонов и должно быть не менее установленного значения для конечного времени испытания. Если значение какой либо из испытуемых единиц выходит за пределы каждого из установленных диапазонов, то может быть только 2 из 24 единиц со значением более 10 % от заявленного и более 10 % от заявленного для нижнего установленного значения в конечной временной точке испытания. Не должно быть ни одной единицы со значением более 20% от заявленного для нижнего установленного значения в конечной временной точке.