Риск осложнений

Хотя во время диагностической КАГ могут воз­никнуть серьезные последствия, риск их низок. По данным Общества сердечной ангиографии и инва-зивных вмешательств США частота осложнений во время диагностической КАГ не превышает 2%.

Более тяжелые осложнения возникают чаще у больных с исходно высоким риском. Наиболее неблагоприятным фактором, повышающим риск осложнений, является нестабильность клинического состояния. Частота ослож­нений КАГ выше при проведении исследования в экс­тренном порядке.

8. Липиды как факторы риска атеросклероза

8.1. Международные и российские эпидемиологические исследования

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся различными дислипопротеинемиями (ДЛП), играют важную роль в патогенезе заболеваний, ассоциирован­ных с атеросклерозом. Связь снижения уровней ХС-ЛНП и общего холестерина с предупреждением::овых случаев осложнений атеросклероза показана во многих исследованиях, где применялись статины в целях первичной и вторичной профилактики ИБС (4S, LIPID, HPS, CARE, WOSCOP), инсультов (SPARCL -Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), осложнений сахарного диабета.

В России недавно завершено несколько нацио­нальных проектов по эпидемиологии и особенностям терапии пациентов высокого риска в реальной клини­ческой практике (ОСКАР, РОЗА, MSS), по эффектив­ности липидснижающего действия статинов на сосу­дистую стенку и С-реактивный белок как маркер вос­паления (ФАРВАТЕР).

В липидной части Фремингемского проспективного эпидемиологического исследования (США), которое началось в 50-е годы прошлого столетия и продолжается по настоящее время, были определены оптимальные уровни ХС-ЛНП, ОХС, ТГ, ХС-ЛВП, как основных липидных факторов риска нефатальных и фатальных кардиоваскулярных исходов атеросклероза. В понятие «оптимальных, целевых» значений липидных профилей крови были включены такие их диапазоны, которые ассо­циированы с минимальными уровнями заболеваемости и смертности в когорте, наблюдаемой несколько десятиле­тий. Установлены оптимальные уровни ХС-ЛНП для вторичной и первичной профилактики. Показано, что

относительный риск ССЗ в меньшей степени, чем уро­вень ХС-ЛНП, связан также со значениями ТГ крови; при их содержании выше 150-250 мг/дл (4,0-6,5 ммоль/л) риск сердечно-сосудистых событий возрастает в 1,5-2 раза (CastelH WR 1992).

Не решен окончательно вопрос о роли ЛВП в ате-рогенезе и об оптимальных их диапазонах значений у мужчин и женщин. Большое число работ демонстри­рует благоприятный эффект на проявления атероскле­роза при содержании ХС-ЛВП в диапазоне 40-60 мг/дл (1,0-1,6 ммоль/л). Для практических целей предложен ряд коэффициентов, отражающих соотношение ХС-ЛНП или ХС неЛВП к содержанию ХС-ЛВП. Во Фремингемском проекте впервые были даны эпиде­миологические обоснования для использования раз­личных целевых уровней липидной триады (ХС-ЛНП, ТГ, ХС-ЛВП) для особых групп населения с ИБС, моз­говым инсультом, сахарным диабетом 2 типа, которые позднее были отнесены в категорию высокого риска.

8.2. Географические вариации липидов

Факт четкой взаимосвязи повышения уровней ОХС, ХС-ЛНП и риска ИБС хорошо документирован в эпиде­миологических исследованиях, которые по своим зада­чам делятся на три категории: межпопуляционные (между странами), внутрипопуляционные и исследова­ния связи липидных факторов с риском ИБС у мигран­тов для оценки изменений влияния стиля жизни.

После Фремингемского исследования в США было начато многоцентровое международное эпидемиоло­гическое исследование — Seven Countries Study (Keys A., 1980), в котором попытались изучить значительные вариации в уровнях смертности от ИБС в различных

20 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)

странах (различные географические зоны, различные расы), в зависимости от уровней классических факто­ров риска, распространенных в этих странах, включая общий холестерин сыворотки крови. В исследовании приняли участие Финляндия, США, Нидерланды, Италия, Югославия, Греция, Япония. Было скриниро-вано 12763 человека. Самые высокие уровни смерт­ности от ИБС с высокими средне-популяционными значениями ОХС были зарегистрированы в Финлян­дии, самые низкие — в Японии. При существенных межпопуляционных различиях, уровни коронарной смертности коррелировали с уровнями ОХС и ХС-ЛНП, а их значения были связаны с количеством потребляемого насыщенного жира в диете. То, что наиболее атерогенные фракции липидов крови явля­ются определяющими в развитии атеросклероза и доминируют над другими ФР ИБС, четко показано и в японской популяции, где зарегистрированы относи­тельно низкие средне-популяционные уровни ОХС (4,7 ммоль/л) и наиболее низкая смертность от ИБС среди 7 стран, несмотря на то, что распространенность АГ и курения были высокими. Обследование японских мигрантов в Гонолулу и США и сравнение липидных профилей их крови (ОХС крови - 5,6 и 5,9 ммоль/л соответственно) с таковыми у жителей Японии отра­жает влияние средовых, в частности, диетологических факторов (Ni Hon San study, 1977).

8.3. Проспективные эпидемиологические исследования

Крупнейшим проспективным исследованием был проект MRFIT. У 361 662 обследованных мужчин 35-57 лет были определены основные факторы риска ИБС, включая липиды сыворотки крови. Впервые был опре­делен пороговый уровень ОХС (5,2 ммоль/л), с которо­го регистрируется значительный прирост смертности от ИБС. Абсолютный риск ИБС при самых высоких средне-популяционных значениях ОХС был в 20 раз выше, чем при наиболее низких уровнях, равных 4,7 ммоль/л. В более поздних внутрипопуляционных исследованиях, таких как Мюнстерское исследование PROCAM, внимание было сфокусировано на исследо­вании влияния различных классов липопротеинов на риск ИБС. Была доказана опасность ассоциации низ­кого уровня ХС-ЛВП, гипертриглицеридемии и уме­ренно повышенных значений уровня ХС-ЛНП. В шведском 6-ти летнем проспективном исследовании AMOR1S (2001 г.) проведено сравнение ОХС, ХС-ЛНП и апо В, как предикторов риска смерти от острого ИМ у 175 553 пациентов. В итоге был сделан вывод, что апо В является более чувствительным маркером риска, а размеры и плотность частиц ЛНП — более сильные предикторы неблагоприятных сосудистых событий, чем ОХС и ХС-ЛНП. Поскольку риск кардиоваску-лярных исходов связан как с уровнями ХС-ЛНП, так и ХС-ЛВП, то, по-видимому, их соотношение: ХС-ЛНП / ХС-ЛВП следует учитывать в клинической практике, хотя индекс апо В / апо A-I является лучшим предик-

тором риска ИБС, чем уровни ОХС, а также индексы атерогенности ОХС / ХС-ЛВП, ХС-ЛНП / ХС-ЛВП и ХС неЛВП / ХС-ЛВП (P. Durrington, A. Sniderman, Fast Facts- Hyperlipidemia, 2005). Обратная взаимосвязь уровней ХС-ЛВП с риском возникновения заболева­ний, ассоциированных с атеросклерозом, прослежива­ется во многих больших проспективных исследовани­ях. Хорошо известна способность ЛВП удалять ХС из клеток сосудистой стенки. Но есть свойства ЛВП, не связанные с их липидтранспортной функцией: участие в репарации поврежденного эндотелия, антитромбо-генное действие, активация антиоксидантных и анти­воспалительных процессов (P. Barter, DALM 2007).

Мета-анализ 4-х проспективных эпидемиологичес­ких исследований (Фремингемское, MRFIT, Coronary Primary Prevention Trial, Lipid Research Clinic) показал, что повышение уровня ХС-ЛВП на 1 мг/дл приводит к 2-3% снижению риска ИБС, независимо от других ФР, включая ХС-ЛНП. В Helsiki Heart Study повышение уровней ХС-ЛВП сопровождалось статистически зна­чимым снижением риска новых случаев ИБС. Однако специально спланированных проспективных исследо­ваний по снижению риска смерти от ИБС в результате повышения уровня ХС-ЛВП нет. Закончилось неуда­чей исследование — ILLUMINATE в котором изучался препарат торсетрапиб (ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина, повышающий уровень ХС-ЛВП) и проверялась гипотеза о влиянии значительного повышения ХС-ЛВП для предупреждения атероскле­роза и его осложнений. Исследование не подтвердило, и не опровергло эту гипотезу, так как побочные эффек­ты торсетрапиба повысили общую и сердечно-сосу­дистую смертность в группе лечения по сравнению с группой контроля.

Не однозначен вопрос, является ли гипертриглице-ридемия независимым фактором риска атеросклероза, в частности ИБС. В ранних проспективных исследова­ниях при монофакториальном анализе выявлена связь ГТГ с риском ИБС, но при многофакториальном ана­лизе с учетом ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, нарушения углевод­ного обмена, метаболического синдрома и других ФР предикторная роль повышенных уровней ТГ уменьша­ется или исчезает.

В мета-анализе 17 проспективных популяционных исследований было показано, что повышение ТГ сыво­ротки крови на 1 ммоль/ л ассоциируется с 32% увели­чением новых случаев ИБС у мужчин и с 76% - у жен­щин. В 2007 году N. Surwar et al опубликовали результа­ты мета-анализа 29 проспективных исследований о связи уровня ТГ с риском смерти от ИБС. Было сделано заключение, что имеется строгая и высоко значимая корреляция между концентрацией ТГ в плазме крови и риском ИБС. Очевидно, что ЛПП, мелкие ЛОНП и ремнанты, образующиеся в процессе липолиза, пред­ставляют собой более атерогенный частицы, нежели хиломикроны и большие (флотирующие) ЛОНП.

В большом эпидемиологическом проекте ВОЗ MONICA был проведен более сложный мультифакто-

 

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)

риальный анализ связи традиционых ФР с трендами кардиоваскулярной смертности, заболеваемости ИБС и мозговым инсультом. В 21 стране мира (35 центров, в том числе в двух российских - в Москве и в Новосибирске, были получены данные о значитель­ных географических вариациях липидных показате­лей, о высоком содержании ХС крови в странах Северной и Восточной Европы (6,0-6,4 ммоль/л), более низком - в Китае и странах Юго-восточной Азии (4,5 ммоль/л). В российских центрах средние значения ОХС составили 5,0-5,7 ммоль/л, в США — 5,3 ммоль/л.

В Новосибирске в рамках проекта MONICA (1985-1995 гг.) обследовано 9835 мужчин и женщин 25-64 лет. ГХС (ОХС > 5,2 ммоль/л) наблюдали у 57%; уро­вень ХС-ЛНП > 3,4 ммоль/л у - 53%, ГТГ (ТГ>1,7 ммоль/л) у 18%; и гипоальфахолистеринемию (ХС-ЛВП < 1,0 ммоль/л) у 16% обследованных (Никитин Ю.П., 2003). Относительный риск разви­тия ИМ в новосибирской когорте при значениях ОХС > 5,7 ммоль/л был в 1,3 раза выше, чем при уровнях < 5,2 ммоль/л.

По данным Р.Г. Оганова, представленным в Global Programme on Evidence for Health Policy, WHO, World health Report, 2002, среди 7 ведущих ФР вклад ГХС в преждевременную смертность населения России составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни — 12%. В рамках российского проекта КООРДИНАТА было показано, что при уровнях 0X05,0 ммоль/л шанс общей смертности у больных АГ и ИБС выше в 1,5 раза, по сравнению с его уров­нями, ниже 5,0 ммоль/л.

3 третьем докладе Американской образовательной программы по контролю ХС (NCEP АТР III, 2001) акцентировано внимание врачей общей практики на необходимости жесткого контроля наиболее атеро-генной фракции липопоотеинов - ХС-ЛНП. Было показано, что снижение концентрации ХС-ЛНП на 1 % уменьшает риск развития ИБС на 1%.

8.4. Основные результаты исследований случай-контроль

В фундаментальном эпидемиологическом проек­те INTERHEART с дизайном случай-контроль в 52

странах Азии, Европы, Ближнего Востока, Африки, Америки и Австралии скринировано около 30 тысяч человек. Названы 9 факторов риска (ГЛП, курение, АГ, СД, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы, количество потребления овощей, фруктов и алкоголя, ежедневная физическая активность), которые в 90% случаев влияют на развитие острого ИМ после проведения стандартизации по полу, воз­расту и географическому региону. Соотношение апо В / апо A-I было признано наиболее важным предик­тором развития острого ИМ, увеличивая этот шанс в 3,25 раза.

Взаимосвязь риска коронарных событий и высо­кого уровня ХС-ЛВП (>1,5 ммоль/л) и/или высокого апо A-I не ясна. Остается нерешенным вопрос: чем выше ХС-ЛВП, тем лучше? Для ответа на него был проведен ретроспективный (post-hoc) пятитилетний анализ базы данных исследования IDEAL. Были получены новые данные и сделаны важные для прак­тики выводы. По-видимому, для уровней ХС-ЛВП есть диапазон оптимальных значений. Высокие уров­ни апо A-I могут быть кардиопротективными при любых значениях ХС-ЛВП. Но высокие значения ХС-ЛВП (> 1,8- 2,1 ммоль/л) в 2,5 раза увеличивают риск коронарных событий, если значения апо A-I также не являются высокими (A. Olsson et al., 2007).

8.5. Заключение

Подводя итог анализу эпидемиологических иссле­дований, рассматривающих связь липидных факто­ров с атеросклерозом и его осложнениями, можно считать доказанными положения:

1. Высокие уровни ХС-ЛНП, а также апо В, пре­обладание в спектре ЛНП мелких плотных частиц и низкие значения ХС-ЛВП (апо A-I) являются тремя принципиальными детерминантами высокого риска развития атеросклероза.

2. Степень риска увеличивается, если повышенно­му уровню ХС-ЛНП и низкому уровню ХС-ЛВП сопутствует ГТГ.

3. Наиболее важным диагностическим маркером развития ОИМ следует считать (по данным исследо­вания INTERHEART) показатель соотношения апо В / апо A-I.

9. Первичные нарушения липидного обмена

В разделе содержатся материалы, переведенные и адаптированные из британского руководства по диа­гностике и терапии пациентов с семейной гиперхолес-теринемией Национального центра первичной профи­лактики и Королевского колледжа общей практики:

Identification and management of familial hypercholesterolemia (FH): Full guideline-draft version,. National Collaboration Centre for Primary Care and Royal Colledge of Gen eral Practitioners: Feb 2008: (с разрешения S. Humphries).

Около 250 миллионов людей во всем мире подвер­жены высокому риску раннего развития атеросклероза из-за наследования дефектных генов, регулирующих метаболизм липидов и липопротеинов. СГХС — забо­левание с аутосомно-доминантным типом наследова­ния, характеризуется мутацией гена, который кодирует образование ЛНП-рецептора на мембране клетки. Если пациент получает дефектный ген от одного роди­теля, то у него развивается гетерозиготная форма СГХС (частота встречаемости в популяции 1:500), если

 

Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6)

от двух родителей, то развивается очень редкая форма диагностики не всегда подтверждает диагноз СГХС.

заболевания - гомозиготная форма СГХС (частота По результатам датского исследования, у 40% пациен-

встречаемости в популяции 1:1000000). тов с определенным диагнозом СГХС не удалось найти

мутаций гена, вероятно, из-за большого числа их мута-

9.1. Алгоритмы диагностики СГХС ций, определяющих развитие СГХС.
Диагноз СГХС ставится на основании высокого

уровня ХС-ЛНП, наличия ксантом, утолщения ахил- 9.3. Гомозиготная форма семейной

ловых сухожилий, ксантеллазм, и оценки по одному из гиперхолестеринемии

диагностических алгоритмов. Диагноз гомозиготной Для этой формы заболевания характерны следую -
формы СГХС весьма вероятен, если уровень ХС-ЛНП щие клинические и лабораторные признаки:
превышает 13 ммоль/л. Для постановки диагноза необ- • раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет,
ходимо иметь как минимум два результата анализов, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациен-
свидетельствующих о повышении уровня ХС-ЛНП. ты погибают в возрасте 30-40 лет;
Отсутствие у пациента ксантом и утолщения ахилло- • выраженная ГХС с уровнем общего ХС, превы-
вьгх сухожилий более 1,3 см не исключает диагноз шающим значения 15-20 ммоль/л;
СГХС. Для подтверждения доминантного характера • уровень ТГ, как правило, не превышает нормаль-
наследования необходимо собрать семейный анамнез ных значений;

и убедиться в том, что у ближайших родственников • клинические проявления: ИБС, атеросклероз

больного значительно повышен уровень ХС-ЛНП. корня аорты, атероматоз створок аортального клапана

Пациентам с СГХС должен быть предложен тест ДНК- с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный

диагностики для подтверждения наследственного ксантоматоз с локализацией на разгибательныхповерх-

характера заболевания. К настоящему времени в мире ностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных сус-

существуют три научных группы, разработавших реко- тавов, утолщение ахилловых сухожилий;
мендации для больных с СГХС (US MedPed Programm, • наличие вышеперечисленных признаков в раз-

the Simon Broom Register Group (UK), Датские диаг- личной степени у родителей и ближайших родствен-

ностические критерии Dutch Lipid Clinic Network). В ников больного;

Таблице 5 представлены критерии диагностики СГХС, • терапия статинами, как правило, малоэффективна,

применяемые в Великобритании.