Содержание
1. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России................................................... 6
2. Клинические рекомендации............................................................................................................................................................ 6
3. Липиды и липопротеины плазмы крови...................................................................................................................................... 6
4. Метаболизм липидов и липопротеинов......................................................................................................................................... 8
4.1. Аполипопротеины............................................................................................................................................................ 8
4.2. Липопротеины................................................................................................................................................................ 8
4.2.1. Хиломикроны................................................................................................................................................... 8
4.2.2. Липопротеины очень низкой плотности......................................................................................................... 8
4.2.3. Липопротеины промежуточной плотности..................................................................................................... 9
4.2.4. Липопротеины низкой плотности.................................................................................................................... 9
4.2.5. Липопротеины высокой плотности................................................................................................................. 9
4.2.6 Липопротеин(а)................................................................................................................................................. 9
4.3. Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов........................................ 9
4.3.1 Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза........................................................................................................... 10
4.3.2. (З-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза................................................................................. 10
4.3.3. ЛНП-рецептор................................................................................................................................................ 10
4.3.4. Белок, подобный ЛНП-рецептору................................................................................................................ 10
4.3.5. Другие рецепторы к липопротеинам............................................................................................................. 10
4.3.6. Белки, переносящие липиды.......................................................................................................................... 11
4.3.7. Метаболические взаимоотношения между липопротеинами..................................................................... 11
5. Патогенез атеросклероза............................................................................................................................................................... 11
6. Лабораторная диагностика дислипидемий.................................................................................................................................. 12
6.1. Анализ липидов, нормальные значения, критерии оценки образца......................................................................... 12
6.2. Фенотипирование гиперлипопротеинемий................................................................................................................ 13
6.3. Методы диагностики дислипидемий............................................................................................................................ 14
7. Инструментальная диагностика атеросклероза........................................................................................................................... 14
7.1. Ультразвуковое исследование артерий при гиперхолестеринемии........................................................................ 14
7.1.1. Дисфункция эндотелия.................................................................................................................................. 14
7.1.2. Утолщение комплекса интима-медиа........................................................................................................... 15
7.1.3. Атеросклеротическая бляшка..................................................................................................................... 16
7.1.4. Лодыжечно-плечевой индекс давления........................................................................................................ 16
7.1.5. Рекомендуемая схема ультразвукового исследования артериального русла у пациентов
с нарушениями липидного обмена................................................................................................................ 16
7.2. Определение коронарного кальция и неинвазивная коронарография
с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)............................................................................. 16
7.3. Возможности MP-томографии в диагностике атеросклероза сонных артерий......................................................... 18
7.4. Современные принципы коронарной ангиографии у больных ИБС.......................................................................... 19
8. Липиды как факторы риска атеросклероза.................................................................................................................................. 20
8.1. Международные и российские эпидемиологические исследования........................................................................... 20
8.2. Географические вариации липидов.............................................................................................................................. 20
8.3. Проспективные эпидемиологические исследования................................................................................................... 21
8.4. Основные результаты исследований случай-контроль............................................................................................... 22
8.5.Заключение...................................................................................................................................................................... 22
9. Первичные нарушения липидного обмена................................................................................................................................... 22
9.1. Алгоритмы диагностики СГХС.................................................................................................................................... 23
9.2. ДНК диагностика СГХС............................................................................................................................................... 23
9.3. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии............................................................................................... 23
9.4. Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии............................................................................................. 23
9.5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС.............................................................................................. 24
9.5.1. Дети и взрослые.............................................................................................................................................. 24
9.5.2. Женщины........................................................................................................................................................ 24
9.5.3. Периодичность наблюдения.......................................................................................................................... 24
9.5.4. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с СГХС........................................................ 24
9.5.5. Лечение больных с СГХС.............................................................................................................................. 25
9.5.5.1. Диета............................................................................................................................................. 25
9.5.5.2. Физическая активность............................................................................................................... 25
9.5.5.3. Курение........................................................................................................................................ 25
9.5.5.4. Медикаментозная терапия больных с СГХС............................................................................ 25
9.5.5.5. Радикальные методы лечения тяжелых форм СГХС
(см. главу «Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий»)...................................... 25
9.5.5.6. Медикаментозное лечение больных с СГХС в педиатрической практике............................. 25
10. Вторичные нарушения липидного обмена................................................................................................................................. 25
10.1. Метаболические расстройства.................................................................................................................................... 26
10.1.1. Сахарный диабет 2 типа.............................................................................................................................. 26
10.1.2. Ожирение...................................................................................................................................................... 26
10.1.3. Частичная липодистрофия........................................................................................................................... 27
10.2. Заболевания почек....................................................................................................................................................... 27
Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 3
10.2.1. Нефротический синдром.............................................................................................................................. 27
10.2.2. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек........................................ 27
10.3. Заболевания печени и желчного пузыря.................................................................................................................... 27
10.3.1. Жировая болезнь печени............................................................................................................................. 27
10.4. Гормональные воздействия........................................................................................................................................ 27
10.4.1. Синдром поликистозных яичников............................................................................................................ 27
10.4.2. Гипотиреоз.................................................................................................................................................... 28
10.5. Алиментарная дислипидемия, алкоголь, курение........................................................................................ 28
10.6. Сердечно-сосудистые препараты и липиды................................................................................................... 28
11. Немедикаментозное лечение дислипидемий............................................................................................................................. 29
11.1. Диетическая терапия.................................................................................................................................................... 29
11.2. Физическая активность................................................................................................................................................ 30
11.3. Прекращение курения.................................................................................................................................................. 30
12. Медикаментозное лечение дислипидемий................................................................................................................................. 31
12.1. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)............................................................................................................ 31
12.1.1. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы........................................................................... 31
12.1.1.1.Правастатин (Липостат®, BMS, США)............................................................................................. 31
12.1.1.2.Симвастатин (Зокор®, MSD, США)................................................................................................. 31
12.1.1.3.Флувастатин (Лескол® Форте, Новартис, Швейцария)................................................................... 32
12.1.1.4.Аторвастатин (Липримар®, Пфайзер, США)................................................................................... 32
12.1.1.5.Розувастатин (Крестор®, АстраЗенека, Великобритания)............................................................... 32
12.1.2. Статины-генерики............................................................................................................................................... 33
12.1.2.1. Генерики симвастатина....................................................................................................................... 33
12.1.2.2. Генерики аторвастатина...................................................................................................................... 34
12.1.3. Лечение статинами отдельных категорий больных.......................................................................................... 34
12.1.3.1.Дети...................................................................................................................................................... 34
12.1.3.2.Женщины............................................................................................................................................. 34
12.1.3.3.Пожилые пациенты............................................................................................................................. 35
12.1.3.4.Сахарный диабет 2 типа...................................................................................................................... 35
12.1.3.5.Гиполипидемическая терапия ВИЧ-инфицированных больных..................................................... 35
12.1.3.6.Больные с ХПН и пересаженными органами.................................................................................... 35
12.1.3.7.Больные, перенесшие операции на сосудах сердца........................................................................... 35
12.1.3.8.Больные с острым коронарным синдромом..................................................................................... 35
12.1.4. Безопасность терапии статинами........................................................................................................................................................................ 36
12.1.4.1. Предостережения и противопоказания к назначению статинов...................................................... 36
12.1.4.2. Способы контроля безопасности при терапии статинами................................................................ 36
12.1.5. Статины и печень................................................................................................................................................ 36
12.1.5.1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).... 36
12.1.5.2. Статины и цирроз печени.................................................................................................................... 36
12.1.5.3. Комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией
и хроническими заболеваниями печени............................................................................................ 36
12.1.6. Статины и мышечная система............................................................................................................................ 37
12.1.7. Статины и почки.................................................................................................................................................. 37
12.1.8. Статины и нервная система................................................................................................................................ 37
12.2. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты).................................................................................................................. 38
12.3. Никотиновая кислота и ее производные.................................................................................................................... 39
12.4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы)........................................................................................... 41
12.5. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты.......................................................................................................... 42
12.6. Ингибитор кишечной абсорбции холестерина эзетимиб......................................................................................... 43
12.7. Комбинированная гиполипидемическая терапия..................................................................................................... 45
13. Формирование приверженности к лечению гиполипидемическими препаратами.................................................................. 46
14. Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий............................................................................................................ 49
15. Приложения................................................................................................................................................................................. 52
16. Список литературы, используемый при подготовке рекомендаций........................................................................................ 55
Перечень клинических исследований.............................................................................................................................................. 56
Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций..................................................................................................................... 58
Состав комитета экспертов ВНОК по разработке рекомендаций................................................................................................. 58
4 Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)
Список сокращений и условных обозначений
АКШ - аорто-коронарное шунтирование
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АПФ - ангаотензинпревращающий фермент
АСБ - атеросклеротическая бляшка
ACT - аспартатаминотрансфераза
АХАТ - ацил-холестерин-ацилтрансфераза
БАБ — бета-адреноблокаторы
БРА - блокаторы ангиотензиновых рецепторов
ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ВПН - верхний порог нормы
ВСА - внутренняя симпатомиметическая активность
ГЛП — гиперлипопротеинемия
ГМК-КоА-редуктаза - гидроксиметил глутарил коэнзим
Аредуктаза ГТГ - гипертриглицеридемия ГХС — гиперхолестеринемия ДЛП — дислипидемия ДС — декстран сульфат ЖКТ - желудочно-кишечный тракт иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИС — иммуносорбция КАТ - коронарная ангиография КК - креатинкиназа КПФ - каскадная плазмафилырация КФК - креатинфосфокиназа ЛНП — липопротеины низкой плотности ЛПИД - лодыжечно-плечевой индекс давления ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛПП - липопротеины промежуточной плотности Лп(а) - липопротеин(а) малое ЛПЛ - липопротеинлипаза ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза МРТ - магнитно-резонансная томография МРА - магнитно-резонансная ангиография МС — метаболический синдром
МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография нена-ЖК - ненасыщенные жирные кислоты нЖК - насыщенные жирные кислоты НК — недостаточность кровообращения НЭЖК — неэтерифицированные жирные кислоты ОКС — острый коронарный синдром омега-3 ПНЖК — омега-3 полиненасыщенные жирные
кислоты ОСА - общая сонная артерия ОХС — общий холестерин
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
поли ЭХС - полиеновые эфиры холестерина
пост-р-ЛП — постремнантные липопротеины
пре-л-ХМ - прелигандные хиломикроны
ПА — плазмаферез
р-ЛП — ремнанты липопротеинов
СГЛП — семейная гиперлипидемия
СГХС — семейная гиперхолестеринемия
СД - сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты
СК ГЛП — семейная комбинированная ГЛП
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССС - сердечно-сосудистая смертность
ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика
ТГ — триглицериды
ТИА - транзиторная ишемическая атака
ТИМ - толщина (комплекса) интима-медиа
УДХК — урсодеоксихолевая кислота
ФР - факторы риска
ХМ - хиломикроны
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХС - холестерин
ХС-ЛВП - холестерин липопротеинов высокой
плотности ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой
плотности ХС-ЛОНП — холестерин липопротеинов очень низкой
плотности ХС-ЛПП - холестерин липопротеинов промежуточной
плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЭС поли-ЖК — эссенциалыгые полиеновые жирные
кислоты ЭФ - электрофорез
ЯМР — ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия CTSU - Clinical Trial Service & Epidemiological Studies Unit (Отдел Клинических и Эпидемиологических исследований в Оксфорде) HELP - Преципитация ЛНП гепарином NYHA - New York Heart Association (Нью-Йорская
ассоциация сердца) NCEP ATP III - National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III guidelines (Национальная образовательная программа CILIA по снижению ХС, III пересмотр по терапии у взрослых лиц) NLA - National Lipid Association (Национальная липидная ассоциация США)
Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)
1. Актуальность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России
Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то по данным ВОЗ в 2000 году ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ: низкой физической активности, ожирения, липидных нарушений, повышенного АД, курения. Повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов (ХС-ЛНП, ТГ) и низкий уровень ХС-ЛВП в плазме крови являются одними из важнейших ФР развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.
Разработка и внедрение в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого века ингибиторов синтеза XC — статинов, позволили существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ. Результаты клини-
2. Клинические рекомендации
Определение, классификация, уровень доказанности.
Клинические рекомендации созданы для того, чтобы помочь практическим врачам в принятии решений относительно врачебной тактики в конкретных клинических ситуациях.
Настоящие рекомендации подготовлены с целью помощи практическим врачам в правильной постановке диагноза, определении лечебной стратегии, оценке степени риска развития и прогрессирования
ческих исследований с «твердыми» конечными точками со статинами послужили весомым обоснованием для расширения показаний к назначению статинов у больных с OKC, АГ, СД 2 типа, у лиц, перенесших ТИА или инсульт, у пожилых больных. Последние годы ознаменовались значительным пересмотром существующих целевых уровней ХС-ЛНП в сторону их снижения у больных с высоким и очень высоким риском смерти от ССЗ. По данным европейского исследования EUROASPIRE, в котором ведется наблюдение за динамикой ФР и ССЗ, в Европе назначение статинов за последнее десятилетие возросло с 32,2% до 88,8%. Однако достижение целевых уровней ХС-ЛНП остается пока на уровне 40%. Одна из основных проблем по улучшению терапии статинами как в Западной, так и в Восточной Европе заключается в низкой приверженности больных к терапии статинами. В Российской Федерации ситуация с применением статинов остается далекой от оптимальной. Основная задача настоящих рекомендаций состоит в том, чтобы преодолеть этот недостаток.
атеросклероза, результатов лечения и наблюдения пациентов с различными нарушениями липидного обмена.
Коррекция ФР и терапия ДЛП включает в себя немедикаментозные меры профилактики атеросклероза и медикаментозную терапию ДЛП. Для оценки реальной пользы назначаемого вмешательства рекомендуется пользоваться таблицами по классификации рекомендуемых вмешательств (Таблица 1) и уровню их доказанности (Таблица 2).
3. Липиды и липопротеины плазмы крови
Основными липидами плазмы крови человека
являются XC, эфиры XC, ТГ, ФЛ, а также длинно-
цепочечные ЖК в составе ТГ, ЭХС и ФЛ. Все моле
кулы липидов входят в состав липопротеиновых
частиц. XC и ФЛ являются структурными компо
нентами всех клеточных мембран.
Неэстерифицированный (свободный) XC является
предшественником желчных кислот, стероидных, в
частности, половых гормонов, витамина Д. ФЛ
являются основным структурным компонентом
всех клеточных мембран и внешнего слоя липопро
теиновых частиц. ТГ — гидрофобные эфиры ЖК и
глицерина, которые поступают в кровоток либо в
составе хиломикронов, либо липопротеинов очень
низкой плотности. В процессе липолиза из этих
частиц образуются соответственно ремнанты ХМ или ЛПП и свободные ЖК.
Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наиболее интенсивно - в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил-КоэнзимаА (КоА), реакция катализируется ферментом р-гидрокси-(3-метилглютарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазой, который является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
В мембранах клеток ХС влияет на их биофизическое состояние, в частности, обеспечивая жесткость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерифика-ции ХС происходит при участии фермента ацил-
б
Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009; 8(6)
холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС чего образуются ЛНП и свободные жирные кисло-
являются формой запаса внутриклеточного ХС, ты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой
который при необходимости высвобождается из натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у муж-
эфиров и входит в состав клеточных мембран. В чин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ > 1,7
отличие от внутриклеточной реакции этерифика- ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых забо-
ции, этерификация ХС в плазме крови происходит леваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в
при участии фермента: лецитин-холестерин-ацил- первые часы после приёма пищи, особенно жир-
трансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о ной. Такое состояние обзначают как постпранди-
нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего альная липемия.
времени нормальное содержание общего ХС плаз- Основными ФЛ плазмы крови являются фосфа-
мы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в тидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле
настоящее время уровень ОХС > 5 ммоль/л считает- ФЛ выделяют полярную «головку», образованную
ся повышенным. После однократного приёма жир- фосфорной кислотой и азотистым основанием и
ной пищи уровень ХС в крови не повышается, ориентированную к наружной водной фазе, и учас-
однако если пищу с высоким содержанием насы- ток неполярных цепей насыщенных и/или ненасы
щенных жиров употреблять регулярно и длительно, щенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру
то это, несомненно, приведет к повышению кон- липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль погра-
центрации ОХС в крови. ничного слоя между плазмой крови и гидрофобным
ТГ представляют собой сложные эфиры треха- ядром липопротеиновой частицы, состоящим из
томного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме
ТГ накапливаются в жировой ткани и являются колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л.
резервным источником энергии, которая расходу- Неэтерифицированные жирные кислоты
ется в случае длительной физической нагрузки или (НЭЖК) транспортируются в плазме крови в свя-
при недостаточном питании (голодании). Распад занной с альбумином форме из места их хранения в
ТГ в жировых депо осуществляется с участием спе- составе ТГ жировой ткани к местам утилизации -
цифических липаз. В плазме крови ТГ находятся в печени и мышцам. В результате действия липазы в
составе наиболее крупных липопротеиновых час- плазму крови высвобождаются НЭЖК и глицерин,
тиц - ХМ и ЛОНП. Липолиз хиломикронов и этот процесс стимулируется стрессом, голоданием
ЛОНП осуществляется при участии фермента пери- и недостаточностью инсулина. Скорость обмена
ферической ЛПЛ, молекулы которой связаны с НЭЖК очень велика. Основными местами их окис-
эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, ления в состоянии покоя являются печень и сердце,
находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более а во время физических нагрузок — скелетные
мелкие и плотные частицы, которые называются мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается
ремнантами ХМ и липопротеинами промежуточ- печенью и подвергается реэтерификации, с образо-
ной плотности (ЛПП). С участием другого фермен- ванием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плазме
та — печёночной липазы происходит частичный крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8
липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате ммоль/л.
Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6) 7
4. Метаболизм липидов и липопротеинов
4.1. Аполипопротеины
Аполипопротеины являются специфическими белками липопротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами.
Апопротеины выполняют три основные функции: способствуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ; регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, печёночной липазой; связывают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.
Аполипопротеин А
Аполипопротеины (апо А) являются главными белковыми компонентами ЛВП и подразделяются на апо A-I и апо А-II. Апо A-I обеспечивает связывание частицы ЛВП с соответствующими рецепторами. Если в частице ЛВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-П способствует улучшению липид-связывающих свойств апо A-I. Помимо своей рецепторной функции апо A-I является кофактором фермента ЛХАТ.
Аполипопротеин В
Аполипопротеин В (апо В) - наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен: выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛОНП, ЛПП и ЛНП, тогда как апо В-48, обнаруживают только в ХМ. Апо В-100 синтезируется в печёночных клетках и является лиган-дом (связывающим элементом) ЛНП к рецепторам, которые по наименованию апобелка, обозначают как апо В-рецепторы. Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в состав хиломикронов и ремнан-тов хиломикрон, однако, в отличие от апопротеина В-100, таким лигандом не является, и ремнанты хиломикрон удаляются из крови посредством рецепторов, которые «распознают» апопротеин Е, который также является структурным апобелком ремнант хиломикрон.
Аполипопротеины С
Аполипопротеины С (апо С) представляют собой три различных апопротеина, которые входят в состав как ЛОНП, так и в минимальных количествах ЛВП. Апо C-I является активатором фермента ЛХАТ, апо С-П - активатором фермента ЛПЛ, апо С-Ш оказывает ингибирующий эффект на этот фермент.
