n в процессе иммунного ответа антигенам 1-го класса принадлежит ведущая роль во взаимодействии между клеткой-эффектором (Т киллеры) и клеткой-«мишенью»
Генам 2 -го КЛАССА по последним данным также присущ высокий полиморфизм. Показано, что гены МНС 2 класса ответственны за синтез α и β - цепей антигенов данного класса, причем высокий полиморфизм последних обеспечивается именно β - цепями. К примеру ген β - цепи HLA-DR существует в 137 аллельных формах, а ген α - цепи – в 2.
Помимо хорошо изученных генов HLA класса II, в регионе HLA-D обнаружены новые гены HLA, среди них в первую очередь необходимо остановиться на генах HLA-DOB, HLA-DNA и, особенно HLA-DM (-DMA и –DMB), -LMP и –TAP. Три последних локуса обеспечивают такую важнейшую функцию, как процессинг и экспрессию антигенов HLA на поверхности клеток. Продукты локуса LMP (гены – LMP2, - LMP7), активируемые ИНФγ, включаются первыми в систему процессинга антигенов эндогенного происхождения (собственные измененные и даже неизмененные антигены). Аббревиатура LMP происходит от Larg Multifunctional Protease.
ТАР1и ТАР 2 участвуют в окончательной сборке молекул антигенов класса I и в представлении эндогенных пептидов. С нарушением антигенпредставляющей функции антигенов ТАР связана предрасположенность к развитию ИЗСД.
При синдроме Луи-Бар нарушение экспрессии антигенов HLA класса I, связано с гомозиготным состоянием аллелей гена – ТАР2.
С нарушениями функций LMP, ТАР может быть связано развитие онкологических заболеваний.
Гены HLA класса III располагаются между генами HLA классов I и II. До последнего времени этот регион, по сравнению с генами класса I и II, был изучен сравнительно мало. Значительная физиологическая роль генов HLA класса III определяется целым рядом выполняемых ими важнейших биологических функций.
Ген CYP21. Основная его функция – контроль активности фермента цитохрома Р450. «Нормально» функцию ферментов кодирует ген CYP21, в то время как CYP21А является псевдогеном.
Гены локуса С4 (С4А и С4В) кодируют 4 компонента комплемента. Продукт этого локуса – сывороточный белок С4. Наличие «нулевого аллеля» в гаплотипе ассоциировано с предрасположенностью к системной красной волчанке и другим аутоиммунным патологиям. Непосредственно к гену С4В примыкает блок генов G1-13. Ген Bf, продукт которого фактор В является компонентом альтернативного пути активации комплемента. Ген В (Bf) функционирует совместно с геном С2 и участвуют в «запуске» активации каскада комплемента. Дефицит компонента С2 является наиболее частой формой недостаточности системы комплемента у человека (частота отсутствия компонента С2 в гомозиготе составляет 1:10000). Следует отметить, что дефицит фактора С2 обнаружен у 40% больных SLE. Отсутствие компонента С2 связано не с делецией участка ДНК, а с нарушением транскрипции мРНК. Локус генов теплового шока кодирует идентичные белковые продукты, которые экспрессируются в клетках при тепловом шоке - при температуре 42ºС.
Геном HLA класса III является локус TNF. TNFα и TNFβ.
В состав системы HLA включены два новых неклассических HLA гена, кодирующих молекулы CD1u, CD1b и CD1c, участвующих в регуляции врожденного иммунитета.
Генетический контроль качества иммунного ответа – эта функция является «вторичной» и реализуется только в том случае, если организм человека генетически способен отвечать на данный агент.
На формирование HLA профиля европеоидной популяции оказали влияние имевшие место в средние века эпидемии таких заболеваний как чума, оспа, холера и т.д. В результате этого среди выживших оказался значительный процент людей с определенными HLA-генотипами, в первую очередь, с генотипом HLA-А1, -В8, -DR3
Этот генотип, обеспечивающий более высокую резистентность к инфекционным заболеваниям, является на сегодняшний день генетическим маркером европеоидной популяции. Предположение было подтверждено на примере недавних вспышек брюшного тифа в Суринаме, когда среди выживших европеоидов значительный процент составили лица с гаплотипом HLA-А1, -В8, -DR3.
Экстремальный аллельный полиморфизм системы HLA является мощным механизмом вариабельности и естественного отбора человека как вида и позволяет ему противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов.
Доказательством этому в историческом плане может служить почти полное вымирание целых народов (в первую очередь, американских индейцев в период открытия Америки), обладающих – как мы точно теперь знаем – весьма низким по сравнению с другими этническими группами полиморфизмом системы HLA.
Одной из важнейших физиологических функций системы HLA является участие этой системы в процессе репродукции человека. Репродуктивный этап жизнедеятельности млекопитающих, в том числе человека, является одним из наиболее ярких примеров того, как главный комплекс гистосовместимости обеспечивает генетическое разнообразие животного мира. Мыши, крысы и ряд других животных распознают своих сексуальных партнеров из сородичей и «осуществляют» выбор между ними с помощью молекул класса I, которые переносят пахучие вещества (одоранты) в мочу животных. Улавливание молекул, аналогичных собственным антигенам HLA служит табу для сексуального контакта между животными. Инбридинг резко возрастает в «замкнутых» популяциях, какими до последнего времени являлись малые этнические группы населения, проживающие в труднодоступных районах. Благодаря накоплению генов и появлению их в гомозиготном состоянии среди представителей различных королевских домов зачастую отмечалось увеличение числа наследственных заболеваний и уродств.
Мнение о том, что, обоняние человека не дает возможность оценить совместимость по HLA с предполагаемым партнером по браку была пересмотрена, но в определенных случаях браки заключаются между мужчиной и женщиной частично, а иногда и полностью HLA-идентичными.
При заключении брака партнерами принимаются во внимание многие социальные, материальные и психологические факторы, комплекс которых может иметь для будущей семьи решающее значение.
На следующем уровне преимущество имеют сперматозоиды, несущие иной HLA-генотип, нежели яйцеклетка.
Следующий уровень – повторные выкидыши у HLA-совместимых пар. В этих же случаях наступают токсикозы во второй половине беременности. И не реализуются иммунологические механизмы, участвующие в физиологическом родоразрешении.
Этот процесс эффективно реализуется только в животном мире.
Современная иммунология научилась решать эти проблемы в репродукции.
Однако ценой этого решения является появление HLA-гомозиготного потомства.
Полная HLA совместимость супругов теоретически ничтожна, из-за крайне высокой степени полиморфизма системы HLA, средняя вероятность полной HLA идентичности двух произвольно взятых людей приближается к 1:1000000.
Однако, на практике вероятность негативного проявления HLA совместимости значительно выше.
Имеет значение не только полная совместимость, но и частичная, наибольшую отрицательную роль может играть совместимость по специфичностям гена HLA-DRB1. В большинстве популяций мира совместимость по специфичностям гена HLA-DRB1 встречается приблизительно на 2 порядка чаще, чем полная HLA совместимость.
Даже в больших популяционных группах имеется значительное количество людей, в генотипе которых отдельные или группы генов HLA находятся в гомозиготном состоянии. В популяции русских, проживающих в г. Москве, количество гомозигот по специфичностям HLA-DRB1 класса II составляет более 15%. В данной ситуации достаточно, чтобы в HLA-генотипе гетерозиготного партнера присутствовал один из HLA антигенов, находящихся в гомозиготном состоянии у другого.
Для человека, в отличие от животных, вероятность идентичности супругов хотя бы по части HLA антигенов достаточно высока. Следствием этого является HLA-совместимость супругов в репродукции.
Неблагоприятная роль совместимости матери и плода по антигенам HLA проявляется при привычном невынашивании беременности, переношенной беременности. Многие из женщин в новых браках имеют нормальную беременность.
При физиологически протекающей беременности более чем в половине случаев муж и жена были полностью HLA-несовместимыми. Процент HLA совместимых пар по антигенам класса I - около 2% при полном отсутствии совместимых пар по антигенам HLA класса II.
В группе женщин с привычной невынашиваемостью только в 26% муж и жена оказались несовместимыми по антигенам HLA класса I, в то время как в более чем половине случаев они оказались совместимы по антигенам HLA класса II. Антигены ГКГС 2 класса определяют в основном на поверхности АПК (дендритных, макрофагах, В-лимфоцитах), а также на активированных Т-лимфоцитах, эндотелиальных, эпителиальных, тучных и др. клетках. Экспрессия молекул МНС 2 класса усиливается под действием гамма-ИФН и подавляется ПГЕ2.
