Благодаря развитию молекулярной генетики и молекулярной иммунологии, появилась возможность не только проводить тонкий анализ антигенов HLA, но и изучать сами гены HLA. Особенный прогресс произошел после открытия и внедрения метода ПЦР, позволяющего анализировать ДНК и молекулярный полиморфизм системы в целом.
При этом были открыты многие новые аллели классов I, II и III, а общее количество только известных специфичностей HLA классов I и II увеличилось более чем в 10 раз.
Для идентификации аллельных вариантов генов HLA Номенклатурный комитет ВОЗ ввел новую официальную номенклатуру, отличную от таковой, ранее существовавшей для идентификации антигенов HLA. Естественно, что количество аллельных вариантов генов HLA значительно превосходит количество ранее известных соответствующих антигенов HLA.
В пределах системы HLA могут разместиться около 105- 106 генов. Гены, кодирующие антигены системы HLA, принято делить на 4 класса:
Класс - Первоначально были подразделены на 3 локуса, называемые А, В и С. Однако, кроме генов этих локусов в класс I системы HLA включаются еще 18 генов, 11 из которых являются псевдогенами, а 7-ассоциированы с продуктами транскрипции. Здесь существуют также гены E, F, G, H, функция которых не установлена).
2 класс - структуры D области, в которых выделяют сублокусы:
HLA- DR, DQ, DP. В этой же зоне находятся и другие гены: например, DN, DO, продукты которых пока не известны.
3 класс - в состав входят гены, С2, С4, пропердиновый фактор BF, кодирующие компоненты комплемента и участвующие в активации С3. В этой же области находятся гены, кодирующие синтез цитокинов ФНO→ и ФНО←, ферментов, участвующих в образовании гормонов.
Класс - условно отнесены гены, связь которых с системой HLA еще нуждается в доказательствах.
Гены 1 класса отличаются очень высоким полиморфизмом:
Так для гена А известно 60, для В – 136, а для гена С – 38 аллельных вариантов. Они ответственны за образование тяжелой цепи (α) антигенов 1 класса.
Антигены гистосовместимости I класса HLA-A,B,C присутствуют практически на всех клетках организма, за исключением ранних эмбриональных клеток - нормальных и злокачественных, нет их на эритроцитах и клетках ворсинчатого трофобласта.
В этом заключается высокая биологическая целесообразность: эритроциты – безъядерные клетки и не могут быть инфицированы вирусом, а молекулы 1 класса играют важную роль в распознавании вирусных антигенов. Практически полное отсутствие молекул ГКГС 1 класса на клетках трофобласта предотвращает отторжение плода, несущего чужеродные для матери антигены МНС отца. В наибольшем количестве антигены 1 класса представлены на лимфоцитах, клетках эпителия и эндотелия. На поверхности лимфоцитов их плотность максимальна – примерно 7000 молекул на клетку, что составляет около 1% клеточной поверхности. Экспрессия молекул МНС 1 класса усиливается под влиянием ряда цитокинов, например ИФН.
К первому классу относятся также гены HLA-Е, -F, -G. Антигены, кодируемые генами локуса Е экспрессируются на покоящихся (зрелых) периферических Т-лимфоцитах и клетках карциномы человека.
Антигены кодируемые локусом HLA –G, экспрессированы на клетках линии хориокарциномы, при хроническом цитотрофобластозе. Их физиологическая функция связана с репродукцией. Известно 14 аллельных вариантов HLA –G. Они относятся к псевдогенам.
Продукты локуса HLA-G, а также локуса HLA-Е участвуют в регуляции активности ЕКК, которые являются одним из важнейших участников перестройки иммунной системы при беременности и определяют ее течение – физиологическое или патологическое.
При нормально протекающей беременности на клетках трофобласта экспрессируются антигены HLA-G (отсутствуют в организме вне беременности), подавляющие активности ЕКК.
Недостаточность экспрессии HLA-G на трофобласте является пусковым механизмом для развития патологических состояний. Иммунизация лимфоцитарной взвесью приводит к повышению экспрессии на трофобласте антигенов HLA-G и обеспечивает благоприятный терапевтический эффект. Антигены HLA-G контролируют процесс васкуляризации плаценты и оказывают прямое супрессивное действие на функциональную активность Т-лимфоцитов CD4 и CD8. Активность HLA-Е направлена на регуляцию цитотоксичности не ЕКК, а Т-лимфоцитов.,
В биохимическом отношении HLA-антигены 1-го класса представляют собой димер, образованный α и β - цепями. Цепь α - продукт генов А, В или С состоит из трех внеклеточных доменов α1, α2, α3, трансмембранного и цитоплазматического участков. С доменом α 3 нековалентно связана β -цепь, представленная β2 – микроглобулином, который не кодируется ГКГС. Полиморфизм связан с α -цепями.
Биологическая функция генов и антигенов 1-го класса заключается в том, что они обеспечивают взаимодействие всех клеток организма, а не только иммунной системы:
n аг МНС 1 класса являются маркерами «своего», т.е. клетки, несущие эти молекулы, в норме не лизируются собственными ЦТЛ, т.к. в процессе эмбриогенеза аутореактивные Т-киллеры, способные распознавать аг 1 класса на собственных клетках, гибнут или супрессируются.
