Механизмы действия и биотрансформация. Первым веществом, у которого была обнаружена местноанестезирующая активность, был алкалоид кокаин

Первым веществом, у которого была обнаружена местноанестезирующая активность, был алкалоид кокаин. Как оказалось, за анестезирующее действие в молекуле кокаина ответственны фрагменты молекулы - бензольное кольцо, сложноэфирная группа и аминоалкильный радикал:

кокаин

В связи с высокой токсичностью кокаина был осуществлен поиск новых лекарственных веществ с анестезирующей активностью. Диэтиламиноацетанилиды отличаются по своей структуре от кокаина, но имеют и определенное сходство: присутствие бензольного кольца, третичного атома азота, который в протонированной форме обеспечивает ионное взаимодействие с анионным центром рецептора.

Механизм действия местных анестетиков заключается в стабилизации нейрональной мембраны, снижении ее проницаемости для ионов натрия, что препятствует проведению импульсов.

Было замечено, что при пероральном применении лидокаина отмечались токсические проявления - головокружение, судороги, онемение языка и др. Это было связано с особенностью метаболизма препарата: лидокаин подвергается N-дезэтилированию и гидролизу:

Образующиеся продукты биотрансформации обусловливают перечисленные выше побочные эффекты.

При внутривенном введении таких проявлений не отмечалось вследствие низкого уровня токсичных метаболитов. И поэтому лидокаин применяется в медицине исключительно парэнтерально.

Изучение метаболизма лидокаина легло в основу разработки антиаритмического вещества токаинида, для которого свойственны иные пути метаболизма вследствие изменения структуры молекулы:

Контроль качества

Определение подлинности. Подлинность диэтиламиноацетанилидов устанавливают физическими, физико-химическими и химическими методами.

Температура плавления субстанции лидокаина 66-69 °С.

Раствор, полученный растворением 0,04 г субстанции лидокаина в 10 мл 1 моль/л раствора хлороводородной кислоты с последующим доведением до 100 мл водой, дает полосу поглощения с максимумом при 263 нм с небольшим плечом при 270 нм (рис. 10.5).

 

Рис. 10.5. Определение подлинности лидокаина методом УФ-спектрометрии

 

Гидролитическое разложение лидокаина приводит к образованию 2,6-диметиланилина и диэтиламиноуксусной кислоты, которую обнаруживают по запаху:

2,6-диметиланилин вступает в реакцию диазотирования и последующую реакцию азосочетания в щелочной среде с образованием азокрасителя.

Спиртовой раствор лидокаина образует сине-зеленый осадок с раствором кобальта хлорида:

Тримекаин отличают от других препаратов этой группы реакцией с раствором K₂Cr₂O₇ в кислой среде. Через несколько минут после добавления калия дихромата образуются кристаллы в виде игл, собранные в пучки.

Как соли слабых оснований и хлороводородной кислоты лидокаин и тримекаин осаждаются из растворов в виде нерастворимых оснований. В растворе после фильтрования можно обнаружить хлорид-ионы.

Количественное определение. Количественное определение лидокаина и тетракаина проводят методами кислотно-основного титрования в водной и неводной средах, а также аргентометрически.

Высушенную до постоянной массы навеску лидокаина около 0,5 г (точная навеска) растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и титруют 0,1 моль/л раствором надхлорной кислоты с индикатором кристаллическим фиолетовым до перехода окраски из красно-фиолетовой в сине-зеленую:

CH₃

1 мл 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты соответствует 23,434 мг C₁₄H₂₂N₂Q.

Контрольные вопросы и задания

• Поясните, в чем заключается «принцип фенацитина» на примере получения парацетамола. Какое значение имеет этот принцип для разработки новых лекарственных веществ?

• Напишите реакцию получения парацетамола. Объясните особенность ацетилирования я-аминофенола.

• Охарактеризуйте основные пути метаболизма парацетамола.

• Поясните связь между строением парацетамола и его химической реакционной способностью. Как эти свойства используются в фармацевтическом анализе?

• Перечислите методы количественного определения парацетамола. Напишите реакции, рассчитайте титр соответствия.

• Чем обусловлены сходства физических и химических свойств лидокаина и тетракаина?

• Назовите общие и отличительные реакции идентификации лидокаина и тетракаина. Напишите уравнения реакций.

• Рассчитайте объем 0,1 моль/л титрованного раствора HClO₄ (К = 0,999), израсходованного на титрование навески фармацевтической субстанции лидокаина m = 0,5049 г. Содержание действующего вещества в субстанции ω = 100,06%. Мr = 234,3.

• Рассчитайте концентрацию раствора парацетамола, исходя из результатов УФ-спектрометрического определения: λ_max = 249 нм; абсорбция раствора А = 0,46; E ^1см_1% = 880;

l = 10 мм.