К ароматическим ацетаминопроизводным относятся (см. табл. 10.11) лекарственные вещества фармакологических групп:
- ненаркотические анальгетики (парацетамол) - ингибируют синтез простагландинов и снижают возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса;
- местные анестетики с антиаритмической активностью (тримекаин, лидокаин) - понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках, коже и других тканях при непосредственном контакте; применяются при некоторых видах аритмий.
Простейший ароматический амин - анилин обладает жаропонижающим свойством, но очень токсичен. Ацетилированное производное анилина - ацетанилид менее токсичен и некоторое время использовался в качестве аналгезирующего средства:
В организме ацетанилид метаболизируется до я-аминофенола. На основе n-аминофенола был осуществлен синтез парацетамола.
Парацетамол (я-ацетамидофенол) является активным метаболитом анальгетика фенацетина в реакции дезэтилирования:
Таблица 10.11.
Лекарственные средства - ацетаминопроизводные ароматического ряда
Фенацетин длительное время использовали в медицине, в настоящее время исключен из номенклатуры ЛС. Принцип создания новых ЛС на основе изучения свойств их метаболитов известен как «принцип фенацетина».
Различают две группы ацетаминопроизводных.
• Ацетилированные производные я-аминофенола. К ним относятся анальгетики-антипиретики парацетамол и фенацетин.
где R = -H (парацетамол) или -CH3 (фенацетин).
• Производные диалкиламиноацетанилида. К ним относятся местные анестетики тримекаин, лидокаин:
где R = -H (лидокаин) или -CH3 (тримекаин).
Парацетамол Строение и свойства
Фенольный гидроксил за счет p, π-сопряжения с ароматическим кольцом является донором протона и -ОН-центром кислотности в молекуле парацетамола (рКа ~10). Этим обусловлена способность парацетамола как производного фенола растворяться в растворах щелочей и образовывать феноляты с солями тяжелых металлов.
В остатке ацетаминогруппы возникает NH-кислотный центр, обусловленный отрицательным индукционным (-I) эффектом карбонильного кислорода.
Получение
Парацетамол получают действием на я-аминофенол эквимолярного количества уксусного ангидрида. Избирательность ацетилирования обеспечивается более высокой нуклеофильностью атома азота аминогруппы в сравнении с атомом кислорода фенольного гидроксида:
парацетамол
