Механизмы действия и биотрансформация. Парацетамол относится к группе НПВС

Парацетамол относится к группе НПВС. В механизме действия препаратов этой группы важную роль играет ингибирование биосинтеза простагландинов, связанное с угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ). В результате ограничивается повреждение клеточных мембран, распространение и прогрессирование воспалительного процесса.

Существенные недостатки применения НПВС - ульцерогенность и гепатотоксичность.

Основными метаболитами парацетамола являются его конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами. У взрослых преобладает образование О-глюкуронида, у детей - сульфата парацетамола. Образующиеся полярные продукты быстрее подвергаются экскреции и детоксикации:

Однако в процессе окислительного метаболизма парацетамола системой цитохром Р450 - гемсодержащей монооксигеназой печени - образуется N-ацетилхинонимин, с которым связывают гепатотоксичный эффект применения парацетамола.

N-ацетилхинонимин инактивируется восстановленной формой трипептида глутатиона GSH до производного меркаптуровой кислоты:

Конъюгаты с глутатионом подвергаются дальнейшим превращениям под действием ферментов печени и затем экскретируются из организма.

Контроль качества

Определение подлинности. Подлинность парацетамола устанавливают физическими, физико-химическими и химическими способами.

Температура плавления фармацевтической субстанции - от 168 до 172 °С.

Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске калия бромида, в области от 4000 до 400 см^-1 должен соответствовать спектру стандартного образца парацетамола (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Инфракрасный спектр парацетамола

В ИК-спектре парацетамола характеристическими являются полосы валентных колебаний (υ_О-Н) связи О-Н, проявляющиеся при частотах 3380 см^-1, валентных колебаний υ_N-H в области 3170 см^-1, валентных колебаний υ_c=o в области 1650 см^-1, валентных колебаний υ_C-O-C в области 1250 см^-1.

Раствор фармацевтической субстанции парацетамола, приготовленный растворением 50 мг субстанции в 100 мл раствора метанола с последующим разведением в 100 раз, поглощает УФ-излучение с максимумом при 249 нм. Значение удельного поглощения от 860 до 980. Метод УФ-спектрометрии применяют как в качественном, так и количественном анализе парацетамола.

Гидролитическое разложение. При кипячении солянокислого раствора субстанции в течение 3 мин парацетамол подвергается гидролизу с образованием уксусной кислоты, которую идентифицируют по запаху:

 

Если раствор после кипячения охладить, после добавления нескольких капель раствора калия дихромата (0,0167 моль/л) появляется фиолетовое окрашивание. Реакция заключается в окислении продукта гидролиза я -аминофенола калия дихроматом в хинонимин. Последний вступает во взаимодействие с непрореагировавшим я -аминофенолом с образованием индофенолового красителя:

Раствор парацетамола после кислотного гидролиза, содержащий ароматический амин я-аминофенол, используют для реакций диазотирования и азосочетания в щелочной среде с образованием азокрасителя красного цвета:

Эту же реакцию используют для определения примеси я-аминофенола в парацетамоле и для количественного определения парацетамола. Точку эквивалентности можно фиксировать потенциометрически или по окрашиванию йодкрахмальной бумаги.

Азокраситель можно получить и без предварительного гидролиза, основываясь на способности парацетамола вступать в реакции электрофильного замещения S_E при действии соли диазония (диазоректива):

При встряхивании 0,1 г субстанции с 10 мл воды и последующим прибавлением 0,5 мл 3% раствора железа(Ш) хлорида появляется сине-фиолетовое окрашивание:

Испытание на чистоту. При испытании на чистоту парацетамола контролируют посторонние примеси хроматографическими методами, потерю в массе при высушивании (не более 0,5%), хлориды (не более 0,01%), сульфаты (не более 0,05%), сульфатную золу и тяжелые металлы (не более 0,001%), а также остаточные органические растворители и микробиологическую чистоту.

Количественное определение. Количественное определение проводят нитритометрическим методом после кислотного гидролиза (см. реакцию выше).

1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответствует 15,12 мг C8H9NO2.

Возможно количественное определение парацетамола цериметрическим методом после предварительного кислотного гидролиза:

Титрование проводят с использованием окислительно-восстановительного индикатора (ферроин) до желто-зеленой окраски.

1 мл 0,1 моль/л раствора церия(IV) сульфата соответствует 7,56 мг C₈H₉NO₂.