Окончание табл. 10.9
Основность ароматических аминов ниже, чем у аминов алифатического ряда из-за p,π-сопряжения. Кроме того, электроноакцепторные заместители в пара -положении снижают основность ароматического амина. В боковой цепи прокаина и тетракаина имеется более мощный основный центр - третичная аминогруппа, испытывающая на себе электронодонорные свойства алкильных заместителей у третичного атома азота.
Таким образом, химические свойства сложных эфиров ПАБК обусловлены ароматической аминогруппой (образование азокрасителя, оснований Шиффа), сложноэфирной группой (гидролиз, гидроксамовая реакция), третичным азотом в боковой цепи (образование солей с кислотами, выделение основания из растворов солей), галогенид-ионами.
Получение
Исходным продуктом для синтеза сложных эфиров ПАБК является я-нитробензойная кислота, которая вступает в реакцию с этанолом. При последующем восстановлении полученного этилового эфира я-нитробензойной кислоты образуется бензокаин:
Прокаина гидрохлорид получают переэтерификацией бензокаина 2-(β-диэтиламино)этанолом в присутствии алкоголята натрия с последующей нейтрализацией хлороводородной кислотой:
Механизмы действия и биотрансформация
Механизм действия производных ПАБК как местных анестетиков заключается в понижении или полной блокаде возбудимости чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках, коже и других тканях при непосредственном контакте.
При парентеральном введении в процессе всасывания сложных эфиров ПАБК происходит их гидролиз при участии эстераз и холинэстераз плазмы с образованием я -аминобензойной кислоты и соответствующего спирта. Рассмотрим механизм биотрансформации на примере прокаина:
Гидролизу по представленной схеме подвергается до 80% введенной дозы прокаина.
Контроль качества
Определение подлинности. Подлинность производных ПАБК, согласно НД, устанавливают физическими, физико-химическими и химическими способами.
Бензокаин в отличие от других производных ПАБК обладает менее выраженными основными свойствами из-за отсутствия алифатической аминогруппы в боковой цепи. Таким образом, бензокаин можно отличить от других производных ПАБК по очень малой растворимости в воде.
Подлинность производных ПАБК можно установить по спектрам поглощения в УФ-области. Например, 0,001% водный раствор прокаина гидрохлорида и 0,002% спиртовой раствор тетракаина гидрохлорида имеют две полосы поглощения (см. рис. 10.1).
Подлинность местных анестетиков устанавливают также сравнением ИК-спектра, полученного методом прессования в таблетках с KBr, и спектра стандартного образца.
Как слабое основание бензокаин образует с минеральными кислотами соли, например хлорид бензокаина:
Однако гидрохлорид бензокаина неустойчив и его трудно выделить в чистом виде.
Рис. 10.1. УФ-спектры производных n-аминобензойной кислоты
Из солей прокаина и тетракаина может быть выделено основание. Для этого субстанцию растворяют в воде и добавляют раствор натрия гидроксида:
Основание прокаина - бесцветный маслянистый осадок, нерастворимый в воде, но растворимый в органических растворителях, например в хлороформе. Для предотвращения протекания этой реакции в процессе хранения растворов прокаина для инъекций в стеклянных ампулах добавляют 0,1 моль/л раствор хлороводородной кислоты до рН 3,8-4,5.
Производные ПАБК, содержащие в структуре первичную ароматическую аминогруппу (бензокаин, прокаин), вступают в реакции диазотирования и азосочетания с образованием азокрасителя оранжево-красного окрашивания, переходящего в вишнево-красное:
Ароматические амины, производные ПАБК, при сочетании с альдегидами (например, ванилином) образуют основания Шиффа желтого цвета:
Окраска азометинового красителя обусловлена сопряжением в системе кратных и одинарных связей.
Местные анестетики, являясь сложными эфирами, образуют окрашенные гидроксаматы:
Как сложный эфир в щелочных растворах бензокаин подвергается гидролизу с образованием этилового спирта, который можно обнаружить реакцией образования йодоформа:
Подлинность тетракаина устанавливают реакцией с азотной кислотой при нагревании. После выпаривания смеси ЛВ и HNO3 досуха прибавляют спиртовый раствор KOH. Образуется калиевая соль о -хиноидного соединения:
Взаимодействие 10% водного раствора тетракаина гидрохлорида с тиоциановой кислотой (р Ka HSCN = 0,40) сопровождается образованием малорастворимой соли, которая после рекристаллизации из воды и последующего высушивания имеет температуру плавления около 131 °С:
Для производных ПАБК характерны реакции окисления. В качестве окислителей используют растворы калия перманганата, хлорамина, водорода пероксида, оксида хрома(VI). Например, субстанцию бензокаина смешивают с раствором ангидрида хрома, отверстие пробирки накрывают фильтровальной бумагой, смоченной свежеприготовленной смесью из натрия нитропруссида и пиперазина, и бережно нагревают в течение 30 с. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет.
При взаимодействии бензокаина с хлорамином образуются продукты окисления, окрашивающие эфирный слой в оранжевый цвет (в случае прокаина - сиреневый цвет). При окислении на воздухе образуются окрашенные продукты бензокаина, поэтому при оценке доброкачественности ЛС проводят контроль цветности и прозрачности его растворов по эталонному раствора.
Испытание на чистоту. При испытании на чистоту производных ПАБК контролируют кислотность и щелочность, потерю массы при высушивании (не более 0,5%), сульфатную золу (не более 0,1%), тяжелые металлы (не более 20 ррт) и родственные примеси (ПАБК, бензокаин) методом ТСХ.
Количественное определение. Количественное определение местных анестетиков проводят методами нитритометрического, кислотно-основного титрования в неводной и водной средах. Например, точную навеску фармацевтической субстанции бензокаина (около 0,4 г) растворяют в смеси из 25 мл HCl и 50 мл воды и титруют 0,1 моль/л раствором NaNO2, используя потенциометрическое фиксирование конца титрования.
1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответствует 16,52 мг C9H11NO2.
Неводное титрование: точную навеску предварительно высушенного тетракаина гидрохлорида (около 0,5 г) растворяют в 2 мл муравьиной кислоты, прибавляют 80 мл уксусного ангидрида и дают постоять при 30 °С на водяной бане в течение 15 мин. Затем охлаждают и потенциометрически титруют 0,1 моль/л раствором HClO4:
1 мл 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты соответствует 30,083 мг C15H25ClN2O2.
Прокаина и тетракаина гидрохлориды также можно определить алкалиметрически и аргентометрически по реакции на связанную хлороводородную кислоту. Титрование проводят в присутствии органического растворителя (хлороформа, спирта), извлекающего основания прокаина и тетракаина.
Растворяют около 0,25 г тетракаина гидрохлорида в 50 мл спирта, прибавляют 5,0 мл 0,01 моль/л HCl и потенциометрически титруют 0,1 моль/ л NaOH:
1 мл 0,1 моль/л натрия гидроксида соответствует 30,08 мг C15H25ClN2O2.
Этот метод используют при внутриаптечном анализе местных анестетиков-солей.
