Механизм действия и биотрансформация

Несмотря на то что ацетилсалициловая кислота известна более 100 лет, объяснение механизма ее действия на организм появилось лишь в 1970-е годы. За работы по изучению физиологического действия ацетилсалициловой кислоты британский ученый Дж. Вейн в 1982 г. получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине и титул рыцаря от королевы Елизаветы II. Вейн обнаружил, что ацетилсалициловая кислота блокирует в организме синтез гормоноподобных веществ - простагландинов, вызывающих воспалительные явления. Побочные действия ацетилсалициловой кислоты объясняются замедлением синтеза других простагландинов, ответственных за свертываемость крови и регуляцию образования в желудке соляной кислоты.

Современные представления о механизме действия ацетилсалициловой кислоты дополняют предложенные Дж. Вейном и сводятся к ингибированию биосинтеза простогландинов, связанному с угнетением активности ЦОГ.

В организме человека ацетилсалициловая кислота подвергается гидролизу, декарбоксилированию, гидроксилированию, конъюгации с глюкуроновой кислотой и глицином.

Образующиеся метаболиты экскретируются с мочой.

Контроль качества

Определение подлинности. Испытания на подлинность ацетилсалициловой кислоты проводят с применением как физикохимических, так и химических методов. Например, ИК-спектр, полученный методом прессования в таблетках с KBr, должен быть идентичен спектру стандартного образца.

Смесь, состоящую из 0,1 г ЛВ и 5 мл воды, нагревают в течение 5-6 мин, охлаждают и прибавляют 1-2 капли железа(Ш) хлорида. Появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Реакция заключается в гидролитическом разложении ацетилсалициловой кислоты с последующим получением окрашенного дисалицилата:

Если смесь гидролизовать раствором натрия карбоната и после охлаждения подкислить серной кислотой, то наблюдается выделение осадка салициловой кислоты и ощущается запах уксусной кислоты:

Затем, отфильтровав осадок, содержащий салициловую кислоту, можно получить этилацетат с характерным запахом. Для этого к фильтрату прибавляют 3 мл этанола 95% и 3 мл серной кислоты:

Ацетилсалициловую кислоту можно подвергнуть кислотному гидролизу. Для этого к водному раствору прибавляют серную кислоту - ощущается запах уксусной кислоты и выделяется салициловая кислота:

Осадок, высушенный при 100-105 °С, имеет Т_пл от 156 °С до 161 °С. Идентифицировать выделившуюся салициловую кислоту можно реакциями образования красителей - арилметанового или азокрасителя.

Испытания на чистоту. Раствор ацетилсалициловой кислоты, приготовленный из 1,0 г ЛВ в 9 мл этанола, должен быть прозрачным.

Примеси салициловой, 4-гидроксибензойной кислот и их эфиров определяют методом ВЭЖХ. кислоты определяют сравнением с эталонным раствором.

Содержание хлоридов не должно превышать 0,015%; сульфатов - не более 0,04%, тяжелых металлов - не более 10 мкг/г; потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5%; остаток после сжигания - не более 0,1%.

Родственные примеси определяются методом жидкостной хроматографии. В субстанции ацетилсалициловой кислоты могут присутствовать следующие соединения: - 4-гидроксибензойная кислота:

Количественное определение. Количественное определение ацетилсалициловой кислоты проводят методом кислотно-основного титрования как прямого, так и обратного.

В колбе с притертой пробкой растворяют 1,000 г ЛВ в 10 мл спирта, прибавляют 50 мл 0,5 моль/л раствора NaOH. Закрывают колбу и дают постоять в течение 1 ч. По окончании оттитровывают смесь 0,5 моль/л HCl с фенолфталеином.

1 мл 0,5 моль/л раствора NaOH эквивалентен 45,04 мг C₉H₈O₄.

Реакция основана на щелочном гидролизе ацетилсалициловой кислоты (см. выше).

Контрольные вопросы и задания

• Сравните кислотные свойства салициловой и бензойной кислоты, исходя из особенностей строения их молекул и констант кислотности.

• Назовите источники и способы промышленного получения салициловой и бензойной кислоты.

• Объясните механизм действия бензойной и салициловой кислоты. Чем обусловлена широта их применения?

• Перечислите групповые способы идентификации кислоты. Чем обусловлены общие подходы к их идентификации? Как с помощью фармацевтических методов можно отличить салициловую и бензойную кислоту?

• Объясните на примере рН зависимую реакцию образования окрашенных фенолятов с железа(Ш) хлоридом.

• Изобразите структуру медного комплекса салицилата. К какому типу комплексных ионов он относится?

• Объясните механизм биотрансформации салицилатов и бензоатов.

• Напишите качественную реакцию на ион натрия. В какой цвет окрашивается пламя солями натрия, калия?

• Перечислите все возможные способы количественного определения салицилатов и бензоатов. Рассчитайте титры соответствия.

• Напишите реакцию получения ацетилсалициловой кислоты. Объясните особенности строения ее молекулы и свойства вещества.

• Поясните основные пути биотрансформации ацетилсалициловой кислоты.

• Напишите реакции кислотного и щелочного гидролиза аспирина. В каких еще реакциях участвуют продукты гидролиза?

• Поясните требования к чистоте ацетилсалициловой кислоты. Назовите источники родственных примесей в фармацевтической субстанции.

• Чем отличается прямое и обратное титрование ацетилсалициловой кислоты? Напишите реакции.