Этапы и механизмы развития папилломавирусной инфекции, связь с развитием цервикальной и интроэпителиальной неоплазии и рака шейки матки

Вирусы папилломы человека относятся к семейству паповавирусов.Вирус папилломы человека является чисто эпителиотропным вирусом и способен поражать клетки эпителия эктодермального происхождения (кожа, слизистые половых органов, ротовой полости).

Характерная особенность вируса заключается в способности вызывать пролиферацию (разрастание) эпителия кожи и слизистых оболочек.

На начальном этапе инфекция поражает преимущественно базальные (недифференцированные, незрелые, стволовые) клетки эпителия, куда вирус папилломы проникает через микротравмы (например потертости, трещины и другие повреждения кожи). Обычные места локализации папиллом – кожа шеи, подмышечных впадин, паха (места тесного прилегания одежды), слизистые оболочки ротовой полости, носоглотки, половых органов. В этих клетках вирус может осуществлять первичное размножение и существовать много лет (хроническое носительство). Хроническое персистирование или носительство может происходить и в более поверхностном слое кожи. Данный слой кожи под воздействием вируса подвергается гиперплазии (разрастание клеток).

Среди вирусов папилломы человека, большая часть из которых достаточно хорошо изучена, существуют типы высокого и низкого онкогенного риска. Установлено, что онкогенные свойства вирусов папилломы связаны с их способностью интегрировать свою ДНК в геном клеток человека. Причем встраивание в геном происходит неслучайно. Как правило, этот процесс приурочен к участкам генома, регулирующим процессы дифференцировки клеток и происхождения ими клеточного цикла.

Молекулярно-гибридизационными методами выявлено более 100 типов вирусов папилломы человека, 30 из которых инфицируют половые органы и область заднего прохода. Доказано, что инфекция может передаваться половым путем. Вследствие частого бессимптомного пребывания папилловирусной инфекции в организме, инфицированные люди зачастую не знают, что они зараженыны. При этом, недавно появившиеся генитальные бородавки, наиболее инфекционные, чем их предшественники.

В тканях эпителиальных дисплазий шейки матки обнаруживаются эписомальные формы ДНК папилломавирусной инфекции. В большинстве случаев рак шейки матки определяется в интегрированной форме. Предполагают, что процесс интеграции составляет собой механизм прогрессии от дисплазии тяжелой степени к раку, который первоначально носит поликлональный характер. Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами папилломавирусной инфекции. Их обозначают как вирусы высокого риска онкогенного риска. Это типы 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 и 68. К вирусам низкого риска относят 5 типов – 6,11,42,43,44. Отмечено, что 16-й тип наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а 18-й тип – в ткани железистого рака – аденокарциномы.

Папилломавирусная инфекция условно делится на онкогенные и не онкогенные. Различные типы ВПЧ-инфекции вызывают или принмают участие в развитии:

· анаплазий (в т.ч. дисплазии 1-Ш степени) шейки матки (62%);

· преинвазивного и инвазивного рака шейки матки (38%);

· остроконечных кондилом половых органов, мочевых путей (51%).

При этом, 10% клинически здоровых женщин являются носителями различных типов вирусов папилломы, 85% пациенток с типичными остроконечными кондиломами наружных половых органов при обследовании выявляются дополнительные очаги ПВ-инфекции влагалища и шейки матки в выраженной и маловыраженной формах.

Заболевания и клинические проявления Причинные типы ПВИ

Поражения кожи:

Бородавки на подошве стопы (мозоли) 1,2,4

Обычные бородавки 2,4,26,27,29,57

Плоские бородавки 3,10,28,49

Веруциформнаяэпидермодисплазия 2,3,5,8,9,10,12,14,15,17,

19,20-25,36,37,46,47,50

Поражения слизистых половых органов:

Остроконечные кондиломы 6,11,42,44,54

Сквамозные интраэпителиальные поражения 6,11,16,18,30,31,33

(подобные поражения высокого риска могут 39,40,42,43,51,52,55,

быть предраковым состоянием) 57-59,61,62,64,67-70

Карцинома (рак шейки матки, гораздо 16,18,31,33,35,39,45,

реже встречающиеся раки вульвы 51,52,54,56,66,68

влагалища, области анального отверстия

и полового члена)

Поражения других (не генитальных)слизистых оболочек:

Слизистая рта (фокальная эпителиальная

гиперплазия 13,32

Рецидивный папилломатоз дыхательных

путей 6,11,30

Карцинома / рак головы, шеи, легких 2,6,11,16,18,30

У женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин поражается головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. При родах папилломавирус может передаться новорожденному ребенку.

Инкубационный период колеблется от 1 до 12 (20) мес. (в среднем 3 мес.)

Вирусная ДНК способна персистировать в клетке в эпизомальной или интегрированной формах (отсутствует продукция вирусных частиц).

Максимальная заболеваемость, обусловленная папилломавируснойинфекцией,наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет.

· вирусы являются внутриклеточными паразитами, для собственного воспроизводства они используют эукариотные клетки (в т.ч. клетки человека);

· при попадании вируса папилломы (и др. вирусов) на не поврежденный эпителий, заражения не происходит, поскольку, с одной стороны, в таких клетках вирус не может размножаться, с другой – такие клетки быстро слущиваются с поверхности эпителия;

· длительное пребывание вируса папилломы в организме человека определяется, в основном, способностью вируса подавлять собственную репликацию в клетках базального слоя эпителия, где он практически недоступен распознаванию клетками иммунной системы.

Механизм заражения

Попадая в организм, папилломавирусная инфекция не всегда приводит к развитию заболевания. Это происходит лишь при наличии предрасполагающих факторов, к которым относятся высокая сексуальная активность (раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половые контакты);наличие партнеров, имевших в анамнезе аногенитальные бородавки или инфицированных вирусами папилломы человека; другие заболевания, передаваемые половым путем, молодой возраст, курение, алкоголь, беременность, эндометриоз, авитаминоз и др. При этом, развитие вирусной инфекции может происходить на фоне нормально функционирующей иммунной системы.

Клинические проявления

Папилломавирусная инфекция может быть клинически выраженной, протекать субклинически или быть латентной (скрытой). При субклинической инфекции имеются резко или слабо выраженные изменения эпителиальных клеток. В мазках с поверхности эпителия обнаруживаются измененные клетки, т.н. койлоциты – клетки по своим размерам меньше нормальных и имеют перинуклеарный светлый ободок (клетки выглядят как бы «пустыми», отсюда и происходит их названиеkoilos – пустой.

Доброкачественное течение папилломавирусной инфекции сопровождается небольшим количеством койлоцитов, увеличение ядер в койлоцитах минимально, либо отсутствует.

При опухолевой трансформации видно атипичное созревание клеток, койлоцитоз обнаруживается в верхней трети эпителия, нередко с очаговым его распространением.

В целом, процесс появления новообразований, вызванных ПВИ, представляет собой нарушение вирусом папилломы нормальной дифференцировки (созревания) клеток эпителия.

В ходе активной фазы инфекционного процесса вирус папилломы оставляет эпителиоциты в клеточном цикле. Клетки могут активно делиться, что приводит к разрастанию ткани и появлению локальных образований, отличающихся по своей структуре от нормального эпителия.

Клинические проявления поражения эпителиев вирусом папилломы человека очень вариабельны. В настоящее время условно выделяют экзофитные и эндофитные формы, которые могут сочетаться между собой либо быть единичным проявлением инфекции и, как правило, бывают обусловлены различными серотипами данной инфекции.

Экзофитные формы папилломавирусной инфекции принято называть остроконечными папиллярными кондиломами; они считаются наиболее специфичным проявлением папиломавирусной инфекции и известны очень давно. Но даже в настоящее время не все врачи способны своевременно диагностировать эту инфекцию.

Особой формой этой инфекции является рецидивирующийпапилломатоз респираторного тракта. Он представляет собой доброкачественное опухолевидное заболевание – разрастание эпителия носоглотки по всему респираторному тракту – от полости носа до периферии легких. Наиболее часто поражается гортань.

Клиническую форму такой инфекции называют ювенильным возвратным (рецидивирующим) папиллатоматозом гортани. Одной из ведущих причин принято считать инфицирование плода во время прохождения родовых путей инфицированной матери.

При инфицировании вирусом папилломы слизистых гениталиев, наиболее часто процесс протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит. Почти закономерно сочетание папиломавирусной инфекции с сифилисом гонореей, хламидиозом, герпесом, трихомонозом. Самыми частыми жалобами является зуд и жжение в области гениталий, наличие выделений, диспареурия, дизурические явления. Специфическими проявлениями папилломавирусной инфекции является кондиломатоз вульвы, кондиломатоз влагалища и анапластические изменения эпителия шейки матки.

Клиническими проявлениями заболевания являются остроконечные кондиломы анальной и урогенитальной зоны: уретра, промежность, анус, прямая кишка, вульва, влагалище, шейка матки («плоские» кондиломы). Кондиломы, как правило, себя не проявляют, но, будучи ломкими, могут кровоточить. У женщин они чаще располагаются на наружных половых органах и промежности. Но до 50% женщин с поражением вульвы имеют кондиломы на шейке матки, которые видны при кольпоскопии и болеют при обработке 5% уксусной кислотой.

Диагноз ставится на основании: клиническихпроявлений;гистологическогоисследования;данныхкольпоскопии (картина неспецифична);определение ДНК вируса методом ПЦР

Остроконечные кондиломы половых органов, промежности и анального отверстия определяются в виде бледно-серых, иногда розоватых или пигментированных наростов на ножке (напоминают по виду цветную капусту).

Часто эти образования вызывают зуд, боль или раздражение при прикосновении, иногда кровоточат. У женщин остроконечные кондиломы чаще всего встречаются в области входа во влагалище, на малых половых губах и реже во влагалище и на шейке матки. Наружное отверстие мочеиспускательного канала чаще поражается у мужчин, а зона промежности и анального отверстия у женщин, что связано с различиями в сексуальном поведении во время полового акта. Остроконечные кондиломы в области промежности чаще встречаются у практикующих анальный секс, а остроконечные кондиломы зоны ануса практически только у таких лиц.

Сквамозные интраэпителиальные поражения шейки матки распознаются при скрининговых обследованиях при кольпоскопии и биопсии шейки матки. Визуально такие поражения, так же как и плоские остроконечные кондиломы определить затруднительно и они становятся видимыми только после обработки пораженной поверхности 3,0-5% уксусной кислотой.

Вирус может передаваться через непосредственный контакт между наружными покровами зараженного и незараженного человека. Поражение слизистой оболочки половых органов возникает в результате полового контакта. Новорожденные заражаются от матери при прохождении через родовые пути.

Среди возможных механизмов инфицирования вирусом папилломы человека рассматривают: вероятные (при прохождении через родовые пути, восходящая инфекция через поврежденные амниотические оболочки; горизонтальное распространение вируса от родителей) и маловероятные (через предметы и одежду, при грудном вскармливании, через кровь).

К факторам риска инфицирования вирусом относят: сексуальное поведение (раннее начало половой жизни, частая смена партнеров, игнорирование использования барьерной контрацепции);наличие партнеров, имевших контакты с носителем папилломавируснойинфекции;заболевания, передаваемые половым путем (хламидиоз, гонорея, герпес, трихомоноз, молочница и др);внутренние факторы (авитаминоз, снижение иммунитета, стрессы);беременность.

ДИАГНОСТИКА

Рак шейки матки и предшествующие ему состояния до недавнего времени определяли преимущественно цитологическими методами. Однако применение методов определения ДНК папиллавирусной инфекции повышает эффективность выявления предраковых состояний у больных с папилломавирусной инфекцией. Во-первых, потому, что чувствительность метода исключительно велика, его предсказательный уровень неизмеримо выше, чем цитологического, во-вторых, совпадение данных цитологического исследования и диагностики этой инфекции позволяет избежать кольпоскопического исследования.

Цитологический метод (исследование мазков по Папаниколау или окрашивание мазков по Романовскому-Гимза обладает низкой чувствительностью (50-80%);Гистологическое исследование биоптатов;Кольпоскопия (исследование, позволяющее оценить размеры и локализацию поражения и исключить инвазивный рак);Определение антител к папиломавирусной инфекции. Для более точного прогнозирования клинического исхода патологических изменений шейки матки и выявления заболевания на ранней стадии требуются дополнительные обследования, такие как ДНК-диагностика;Молекулярно-генетические методы (ДНК-диагностика: определение генома вируса папилломы человека и типирование онкогенных и неонкогенных возбудителей).

В лабораторной диагностике применяют ДНК-методы. Существуют три основные категории лабораторных методов определения ДНК папилломавирусной инфекции: неамплификационные, амплификационные и сигнальные амплификационные.