Воспаление 
- комплексная местная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванное действием различного вида агентов. Воспаление развивается на территории гистиона и складывается из тесно связанных между собой и последовательно развивающихся фаз: 1) альтерация; 2) экссудация; 3) пролиферация гематогенных и гистиогенных клеток и, реже, паренхимы органов (эпителия).
1.Альтерация - повреждение ткани, определяет начальную фазу воспаления , при которой происходит образование и выброс биологически активных веществ (медиаторов). По мере увеличения числа клеток и накопления белков плазмы в очаге воспаления медиаторы продолжают выделяться и в последующие фазы воспаления . Источником медиаторов являются эффекторные клетки: лаброциты, базофилы и тромбоциты, выбрасывющие гистамин, серотонин и др. медиаторы, нейтрофилы, выделяющие лейкокины; макрофаги, выделяющие монокины; лимфоциты - лимфокины; эндотелиальные - метаболиты арахидоновой кислоты.
2. Под действием медиаторов наступает и фаза экссудации, которая складывается из ряда стадий: а) под влиянием гистамина наступает рефлекторный спазм просвета артериол и прекапилляров, который быстро сменяется расширением всей сосудистой сети зоны воспаления и прежде всего посткапилляров и венул с последующим замедлением кровотока, образованием участков стаза и развитием микротромбозов; б) под влиянием широкого спектра других медиаторов происходит повышение сосудистой проницаемости микроциркуляторного русла, которое приводит к образованию экссудата и воспалительного клеточного инфильтрата.
3. В результате действия медиаторов происходит завершающая фаза воспаления - пролиферация.
Регуляция воспаления осуществляется с помощью гормональных, нервных и иммунных факторов. Соматотропный гормон гипофиза, дезоксикортикостерон, альдостерон усиливают воспалительную реакцию (провоспалительные гормоны), а глюкокортикоиды и АКТГ уменьшают. Холинергические вещества, стимулируя выброс медиаторов воспаления , действуют подобно провоспалительным гормонам, а адренергические вещества, угнетая медиаторную активность, ведут себя как противовоспалительные гормоны.
Медиаторы вызывают развитие местного отека. Кроме того, термическое повреждение тканей активирует большое количество медиаторных каскадов, таких как активация комплемента, выход и каскад превращений арахидоновой кислоты и продукция цитокинов, среди которых ведущая роль принадлежит интерлейкину-1 (ИЛ-1) и фактору некроза опухоли (ФНОа), способствующих скоплению нейтрофилов и макрофагов в зоне поражения.
В воспалении принимает участие множество клеток, взаимодействие между которыми обеспечиваются группами факторов: адгезивными молекулами, внеклеточным матриксом, растворимыми медиаторами и онкогенами. Взаимодействия между клетками, а также между клетками и межклеточным веществом обеспечивают несколько семейств адгезивных молекул: интегрины, суперсемейство иммуноглобулинов, кадгерины, селектины, хоминговые рецепторы и др. Все эти вещества обеспечивают межклеточные взаимодействия в определенных условиях.
Так, интегрины функционируют как клеточно-субстратные, так и межклеточные адгезивные рецепторы. Интегрины - это интегральные мембранные рецепторы, которые через цитоскелет связывают одну клетку с другой или с внеклеточным матриксом. Семейство интегриновых рецепторов обусловливает многие адгезивные свойства клетки. Они представляют собой связующее звено между внеклеточным матриксом и цитоскелетом путем передачи информации, возникающей при взаимодействии внеклеточного домена с лигандами внеклеточного матрикса, внутрь клетки, влияя на организацию цитоскелета, форму клетки и ее подвижность. Каждый интегрин может передавать различную информацию из внеклеточного микроокружения, определяя морфологию и физиологию клетки. В зависимости от связей субъединиц бета1, бета2, бета3, с различными субъединицами альфа различают VLA - белки (медленно реагирующий антиген), лейкоцитарные интегрины и цитоадгезины.
Суперсемейство иммуноглобулинов играет важную роль в эмбриогенезе, при заживлении ран и иммунном ответе. Функции суперсемейства иммуноглобулинов состоят в связывании растворимых лигандов и поверхностных лигандов клеток. Молекулы иммуноглобулинов также играют важную роль в процессах активации и дифференцировки клеток, во многом способствуя осуществлению межклеточных взаимодействий. CD2 (LFA-2, E-розеткообразующий рецептор) с молекулярной массой 40000 - одноцепочный гликопротеид, найден на всех Т-лимфоцитах.
Селектины обеспечивают прилипание лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Кроме того, одной из важнейших функций их является регуляция движения моноцитов invivo и опосредование эффекта "катящихся" нейтрофилов вдоль сосудистой стенки микроциркуляторного русла, феномена первого "шага" адгезии лейкоцитов к эндотелию и накоплению их в зоне воспаления .
Кадгерины являются кальцийзависимыми межклеточными адгезивными молекулами, которые опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов Са. Они обеспечивают структурную целостность и полярность зрелых тканей (особенно монослоя эпителия).
Внеклеточный матрикс участвует в развитии и дифференцировке клеток. Внеклеточный матрикс играет ключевую роль в органогенезе, эмбриогенезе, посттравматическом заживлении, канцерогенезе, опухолевой инвазии и хомингеметастазирующих опухолевых клеток. Базальная мембрана отделяет один клеточный слой от другого, служит местом прикрепления клеток, влияет на их дифференцировку, миграцию, фенотипирование. Нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа. Главным и наиболее постоянным гликопротеином базальной мембраны является ламинин, вторым по значимости является фибронектин. Различные компоненты внеклеточного матрикса связываются специальным фактором - нидогеном. Отрицательный заряд базальной мембраны обеспечивается протеогликанами.
Межклеточные взаимодействия, помимо адгезивных межклеточных и клеточно-матриксных молекул, обеспечиваются различными растворимыми медиаторами, оказывающими преимущественно короткодистанционное локальное действие. Среди этих медиаторов выделяют реактивно окисленные метаболиты, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, цитокины и факторы роста, протеолитические ферменты, продукты местных аутокринных и паракринных систем (ангиотензин II, эндотелин, брадикинин, аденозин) и фактор, вызывающий релаксацию эндотелия, - оксид азота (NO). Ведущая роль в регуляции межклеточных взаимодействий при воспалении принадлежит цитокинам и факторам роста.
Совместная экспрессия онкогенов и антионкогенов, цитокинов и ростовых факторов, а также различных адгезивных молекул обусловливает поведение клеток в норме и патологии. Цитокины и факторы роста - это белки (активны в пикомолярных концентрациях), оказывающие широкий спектр биологических эффектов. Факторы роста продуцируются неспециализированными клетками, находящимися в ряде тканей. В отличие от гормонов, поддерживающих гомеостатический баланс, цитокины и факторы роста обеспечивают ответную реакцию на внедрение чужеродных тел, иммунное повреждение, а также воспаление , репарацию и регенерацию. Они формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. Эти белки обеспечивают развитие воспаления и иммунного ответа, но их секреция может быть в ответ на воздействие других стимулов (микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности). Помимо секреции, цитокины могут экспрессироваться на поверхности стимулированных клеток. Они связываются со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. Подобно гормонам цитокины действуют на клетки-мишени опосредованно, изменяя их поведение с помощью вторичных мессенджеров. Цитокины могут оказывать действие на клетку-продуцент (аутокринное действие), на соседние с клеткой-продуцентом клетки (паракринное действие) или, подобно гормонам, на отдаленные клетки органов и тканей (эндокринное действие). Один цитокин часто вызывает секрецию второго цитокина клеткой-мишенью (цитокиновый каскад). Собственные цитокины клетки нередко изменяют характер взаимодействия других цитокинов на ту же самую клетку. Такое взаимодействие может быть синергичным, дополнительным, ингибирующим или даже может приводить к формированию нового эффекта, неизвестного ни для одного отдельно взятого цитокина клетки.
Основными клетками-мишенями для цитокинов являются лейкоциты. С одной стороны, лейкоциты являются источниками цитокинов, с другой-мишенью для них. В связи с этим они получили название "интерлейкины".
Малые цитокины Отличительной чертой этих молекул является их "индуцибельность", т.е. они почти не секретируются (не экспрессируются) в нестимулированных клетках. Они играют важную роль в миграции различных популяций лейкоцитов в месте повреждения или внедрения инфекционного или другого "антигенного" агента. Другой важный компонент этого движения - хоминг циркулирующих лимфоцитов.
В развитии воспаления ведущую роль имеют эндотелиальные клетки, так как именно они, после стимуляции цитокинами и бактериальными продуктами приобретают способность "направлять" лейкоциты к месту повреждения. Центральную роль в процессе репарации играют роль мононуклеарные фагоциты, которые синтезируют медиаторы, вызывающие пролиферацию фибробластов.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Его основным источником являются активированные тромбоциты. Он способстует агрегации, хемотаксису, дегрануляции полиморфно-ядерных лейкоцитов, эозинофилов и моноцитов и образованию свободных кислородных радикалов. ФАТ стимулирует сокращение гладкомышечных клеток. Invivo ФАТ регулирует сосудистый тонус, в зависимости от концентрации оказывая сосудорасширяющее и сосудосуживающее действие, вызывает локальную инфильтрацию воспалительными клетками и отек. Простагландины и лейкотриеныдейстуютсинергичнос ФАТ. ФАТ является медиатором острого воспаления . ФАТ выделяют и тучные клетки.
Воспаление характеризуется локальным экстравазальным накоплением лейкоцитов кровяного русла и других мезенхимальных клеток, белков плазмы и жидкости в местах повреждения, инфицирования или антигенной стимуляции.
Первым видимым этапом острого воспаления является расширение сосудов в месте воспаления . Там происходит замедление кровотока, стаз и выход лейкоцитов из кровяного русла в месте повреждения органа или ткани. Расширение сосудов обусловливают вазодилататоры. Однако, оказалось, что иньекция таких вазодилататоров не вызывает выраженного воспаления . Лишь сочетание хемоаттрактантов и вазодилататоров заметно усиливало проницаемость стенки сосудов и накопление лейкоцитов. В свою очередь, хемоаттрактанты без вазодилататоров не спосбны вызвать воспадение. Хемоаттрактантами нейтрофилов являются f-Met-Leu-Phe. Большинство вазодилататоров действуют опосредовано, стимулируя эндотелиальные клетки к выделению медиаторов, способных уменьшать тонус подлежащих гладко-мышечных клеток. В настоящее время известны 2 эндотелиальных фактора, вызывающих выраженную вазодилатацию.
Во-первых, простациклин (PGI2), который образуется из арахидоновой кислоты при стимуляции эндотелиальных клеток такими агонистами, как тромбин, гистамин и лейкотриен С4. Они вызывают подъем уровня свободного кальция в цитоплазме. Увеличение количества Са активирует фосфолипазу А2, которая способствует выделению арахидоновой кислоты из фосфолипидов плазматической мембраны. Синтез PGI2 зависит от дозы агониста, активности фосфолипазы А2 в эндотелиальных клетках и концентрации ферментов, превращающих арахидоновую кислоту в простациклин. Их уровень повышается при обработке эндотелиальных клеток ИЛ-1 или ФНОa. Цитокинактивированный эндотелий под действием гистамина или тромбина выделяет гораздо больше простациклина, чем необработанный. Механизм ответа эндотелиальных клеток на воздействие гистамина и тромбина, с одной стороны, и ИЛ-1 и ФНОa, с другой, различен. Цитокины ИЛ-1 и ФНОa вызывают в этих клетках изменение белкового синтеза, в результате чего клетки приобретают новые функциональные способности. Этот процесс, продолжающийся несколько часов, а иногда и дней, получил название эндотелиальной активации. Ответ на действие агонистов (гистамина, тромбина) развивается быстро и не зависит от белкового синтеза. Он назван эндотелиальной стимуляцией.
Второй основной дилататор, продуцируемый стимулированными эндотелиальными клетками, назван эндотелиальным релаксирующим фактором (EDRF). Ведущим компонентом EDRF является оксид азота (NO), который образуется так же, как его агонист простациклин, при подъеме уровня свободного цитоплазматического Са.
Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют вещества, которые способствуют сокращению гладкомышечных клеток. Такими вазоконстрикторами являются эндотелин и фактор роста тромбоцитов (ФРТц). ФРТц выделяется из эндотелиальных клеток под действием определенных стимулов, таких как тромбин. Синтез ФРТц усиливается при воздействии на ЭК ИЛ-1 и ФНОa. Стимулированные ЭК синтезируют также ФАТ - липидный медиатор, обладающий как релаксирующим, так и констрикторным действием в зависимости от эффекторной концентрации. Хотя эндотелиальные клетки способны продуцировать как релаксанты, так и констрикторы, в зоне воспаления преобладает вазодилататорный эффект, усиливаемый действием ИЛ-1 и ФНОa. Выделение медиаторов, которые запускают синтез эндотелиальных дилататоров, зависит от воспалительных стимулов. Инфильтрирующие зону повреждения базофилы или периваскулярные тучные клетки являются важными источниками гистамина. Нейроны способны стимулировать тучные клетки. (Поэтому реакция замедленного типа более интенсивна в иннервированных, чем в денервированных тканях). В зоне воспаления замедляется кровоток и усиливается сосудистая проницаемость. Наблюдается 4 вида изменений эндотелиальных клеток, связанных с усилением проницаемости сосудов:
1) сокращение клеток;
2) реорганизация цитоскелета и контактов этих клеток;
3) повреждение эндотелия с ретракцией, лизисом и отслойкой;
4) отслойка эндотелия без лизиса.
Агонисты, действие которых приводит к увеличению количества свободного цитоплазматического Са, вызывают сокращение ЭК и их отделение друг от друга.
Сокращение эндотелиальных клеток происходит очень быстро (минуты) и приводит к усилению проницаемости для жидкости и плазменных белков (но не клеток крови). Плазморрагия, сопровождающая дилатацию, способствует развитию стаза крови. Этот процесс получил название "маргинация" или "краевое стояние лейкоцитов". Агонисты имеют различный срок действия на эндотелий. Гистамин, например, вызывает эффект, продолжающийся не более 30 минут, то есть время, равное периоду существования самого медиатора. В то же время эффект от действия других агонистов, например, LTB4, продолжается 1 час и более.
Цитокины вызывают структурную реорганизацию цитоскелета эндотелиальных клеток, что повышает сосудистую проницаемость, сопровождающуюся долговременным эффектом.
Лейкоциты, особенно нейтрофилы, могут повреждать эндотелиальные клетки. Механизм этого повреждения неясен, возможно, радикалы кислорода и протеолитические ферменты вовлекаются в этот процесс. Поврежденные эндотелиальные клетки могут сокращаться или лизироваться, в других случаях, отделяться от подлежащей базальной мембраны. Наконец, повреждение эндотелия может приводить к обнажению сосудистой стенки вследствие значительной отслойки эндотелия без лизиса клеток под действием факторов эндотелиально-матриксного взаимодействия.
Таким образом, изменения, возникающие в эндотелиальных клетках, сопровождаются усилением эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий. Помимо стимуляции цитокинами или бактериальными продуктами, эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла вблизи зоны воспаления приобретают способность "ловить" близко проходящие лейкоциты. После остановки (захвата) в микроциркуляторном русле лейкоциты активируются, в результате чего контакт с эндотелием становится более тесным, а затем лейкоциты мигрируют сквозь сосудистую стенку. Такие мигрировавшие лейкоциты под действием хемоаттрактанта направляются к месту внедрения патогенного агента.
Взаимодействие между лейкоцитами и эндотелием обеспечивают три суперсемейства адгезивных молекул: интегрины, иммуноглобулины и селектины. Интегрины и селектины лейкоцитов обеспечивают адгезию циркулирующих клеток к эндотелию, а селектины и члены семейства иммуноглобулинов на эндотелии служат лигандами (контррецепторами) для лейкоцитарных рецепторов.
Адгезия нейтрофилов к эндотелиальным клеткам представляет собой наиболее ранний этап острого воспаления. Степень выраженности аккумуляции нейтрофилов и число адгезированных клеток зависят от природы воспалительного агента. Активация нейтрофилов в воспалении строго регулируется, но выделение протеаз, образование свободных радикалов кислорода и метаболитов арахидоновой кислоты все же способствуют повреждению сосудистой стенки.
Нейтрофилы постоянно экспрессируют на своей поверхности адгезивные молекулы, число и функциональный статус которых быстро изменяются в ответ на действие специфических стимулов. Среди этих молекул выделяют бета-2 интегрины и L-селектин. В плазматической мембране лейкоцитов присутствуют 3 интегрина. Адгезию нейтрофилов к эндотелиальной мембране ингибируют моноклональные антитела к этим интегринами. После активации нейтрофилов хемотаксическими факторами, ионофорами или форболовым эфиром их адгезивная способность резко повышается. Эта адгезия транзиторна и опосредована интегринами CD11aльфа\CD18 и CD11бета\CD18. Последний присутствует в гранулах нейтрофилов и быстро транслоцируется после активации клеток на их поверхность, причем при этом происходит качественное изменение его структуры, в результате которй происходит быстрое возрастание его функциональной активности (авидности). Затем усиление адгезии достигается за счет появления новых копий CD11бета\CD18. CD11aльфа\СD18, также участвующий в адгезии нейтрофилов, в количественном отношении не прирастает. Кроме того, для адгезии нейтрофилов требуется функциональное повышение авидности бета-2 интегринов.
В адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам принимает участие и L-, P- и E-селектины. Бета-2 интегрины и L-селектин могут синергично взаимодействовать при миграции нейтрофилов в зону воспаления.
Клетки активированного эндотелия синтезируют ряд биологически активных молекул, в частности, ФАТ, обеспечивающих адгезию гранулоцитов к эндотелиальным клеткам. ФАТ постоянно не присутствует в покоящихся эндотелиальных клетках, но синтезируется в течение нескольких минут после их стимуляции тромбином, гистамином, LTC4 и другими агонистами. В отличие от других клеток ФАТ не выделяется эндотелиальными клетками во внеклеточное пространство, а экспрессируется на их поверхности в виде мембрано-связанного медиатора. ФАТ, связанный с эндотелием, активирует нейтрофилы при взаимодействии с поверхностным рецептором нейтрофилов, который является членом семейства семи мембрано-связанных G-белков. Связывание этого рецептора сФАТ усиливает экспрессию интегринов CD11aльфа\CD18 и CD11бета\СD18. Таким образом, ФАТ действует как сигнал, индуцирующий адгезивность нейтрофилов чере бета-2 интегриновую систему.
Под влиянием другой группы агонистов, ИЛ-1, ФНОa и ЛПС, эндотелиальные клетки синтезируют другую сигнальную молекулу, ранее известную как нейтрофилактивирующий фактор - ИЛ-8. После стимуляции эндотелиальных клеток синтез ИЛ-8 осуществляется в течение 4-24 часов. ИЛ-8 является потенциальным хемоаттрактантом для нейтрофилов и может влиять на миграцию лейкоцитов в случае синтеза его эндотелиальными клетками. Он выделяется в жидкой фазе, но может быть связан с базальной поверхностью эндотелиальных клеток. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, связываясь со специфическим рецептором, также принадлежащим к семейству G-белков. В результате действия ИЛ-8 повышается плотность бета-2 интегринов, усиливается адгезия нейтрофилов к покоящимся эндотелиальным клеткам и субэндотелиальному ЭЦМ, но уменьшается адгезия к цитокинактивированному эндотелию, экспрессирующему Е-селектин.
Есть и другие сигнальные молекулы, которые синтезируются активированным эндотелием.
Подобно нейтрофилам эндотелиальные клетки экспрессируют на своей поверхности ряд адгезивных молекул. Помимо лигандов для L-селектина и бета-2 интегринов, на этих клетках идентифицированы Р- и Е-селектины.
Р-селектинтранслоцируется из эндотелиальных секреторных гранул и поверхности клетки после стимуляции ее тромбином или гистамином, затем происходит быстраяинтернализация. Это происходит одновременно с адгезией нейтрофилов к активированному эндотелию. Р-селектин может связываться с неактивированными нейтрофилами без участия бета-2 интегринов. Р-селектин опосредует транзиторную обратимую адгезию нейтрофилов к гистамин\тромбин активированному эндотелию в кооперации с ФАТ.
Эндотелиальные клетки, стимулированные ИЛ-1, ФНОa и ЛПС, синтезируют Е-селектин. Для поверхностной экспрессии Е-селектина требуется около 1 часа. Адгезия нейтрофилов к эндотелию, обусловленная Е-селектином, имеет важную особенность,- после исчезновения Е-селектина наблюдается локальное усиление адгезии. Е-селектиновая адгезия осуществляется без активации бета-интегриновой системы.
При эндотелиально-лейкоцитарном взаимодействии отдельные молекулярные системы действуют комплексно, в определенной комбинационной последовательности.
Комбинация молекулярных систем может быть использована также для специфической адгезии и других гранулоцитов. Эозинофилы и базофилы, подобно нейтрофилам, при активации связываются с эндотелием с помощью бета-интегриновой системы. С помощью VLA-4 (бета-1 интегрина) эозинофилы связываются с молекулой VCAM-1, присутствующей только на активированном цитокинами эндотелии.
Спустя 4 часа в воспалительном инфильтрате и сосудистом русле начинаются изменения:
уменьшается число нейтрофилов и возрастает число мононуклеарныхдейкоцитов (моноцитов и лимфоцитов). Эти изменения коррелируют со сменой фенотипа адгезивных молекул, экспрессируемых эндотелиальными клетками. Так, через 6-8 часов после действия воспалительных цитокинов экспрессия Е-селектина (ELAM-1) начинает уменьшаться за счет как снижения его синтеза, так и усиления процессов интернализации и деградации. Синтез ICAM-1 увеличивается и выходит на стабильный уровень через 24 часа после начала воспаления. Параллельно с повышением экспрессии ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток появляется другая адгезивная молекула VCAM-1, относящаяся, как ICAM-1 и ICAM-2, к суперсемейству иммуноглобулинов. Лигандом для VCAM-1 служит молекула бета-1 интегринового семейства - VLA-4, которая экспрессируется на мононуклеарных лейкоцитах, но не на нейтрофилах. Т-лимоциты, мигрирующие в очаг воспаления, являются клетками памяти, то-есть клетками, предварительно стимулированными антигеном. Наряду с VLA-4, они экспрессируют другую адгезивную молекулу CD44, также обеспечивающую связь Т-клетки памяти с эндотелием. Подобно нейтрофилам, Т-клетки появляются в ответ на действие ИЛ-8, который усиливает взаимодействие CD11aльфа\CD18 (LFA-1) с ICAM-1.
В отличие от лимфоцитов, моноциты в очаге воспаления появляются позднее. Моноциты нечувствительны к действию ИЛ-8. Активированные моноциты экспрессируют на поверхности бета-1 (VLA-4) и бета-2 (LFA-1)-интегриновые молекулы, связывающиеся с ICAM-1 и VCAM-1. ИЛ-1 и ФНОa в этом процессе служат активаторами экспрессии адгезивных молекул как на лейкоцитах, так и эндотелиальных клетках. Помимо этих цитокинов, в очаге экспрессии образуется gИФН. Он усиливает экспрессию ICAM-1, особенно, в поздние сроки воспаления (24-72 ч.), повышает способность ФНОa индуцировать экспрессию ELAM-1 и ICAM-1 на эндотелиальных клетках.
В процессе миграции, как и в процессе адгезии, также наблюдается взаимо-действие лейкоцитов с эндотелием. Несмотря на то, что лейкоциты способны синтезировать ферменты, разрушающие базальную мембрану, эндотелиальные клетки также способствуют усилению проницаемости барьера. Цитокины (ИЛ-1, ФНОa, gИФН, ТФРb), изменяют протеазно/антипротеазный баланс, что приводит к повреждению белков базальной мембраны ферментативной системой эндотелиальных клеток.
Изменение авидности одних адгезивных молекул, появление или исчезновение других, синтез и продукция различных медиаторов приводят к миграции определенных клеточных пулов в различные отрезки времени.
При воспалении происходит образование большого количества биологически активных веществ, - медиаторов (гистамин, серотонин, кинины, оксиданты, метаболиты арахидоновой кислоты, цитокины и др), которые запускают развитие местных сосудисто-мезенхимальных изменений. Гистамин, высвобождается из тучных клеток. Серотонин - из тромбоцитов. Среди оксидантов важная роль принадлежит кислородным радикалам – активным метаболитам кислорода, имеющим непарный электрон и потому обладающими мощным окислительным потенциалом. Одним из основных таких радикалов является гидроксильный анион (ОН-). В результате действия ксантиноксидазы на субстраты ксантина и гипоксантина в присутствии кислорода происходит образование супероксида кислорода (О2-) и перекиси водорода (Н2О2). Гистамин, вышедший из тучных клеток пораженной кожи, усиливает активность ксантиноксидазы. В результате реакции перекиси водорода с ионом железа образуется (ОН-). Гидроксильный анион активно взаимодействует с ненасыщенными жирными кислотами мембран, прежде всего с арахидоновой, с образованием перекисей липидов и повреждением клеточных мембран, нарушая таким образом их функцию. Они также усиливают воспаление, и могут нарушать функцию белых клеток.
Известно и множество системных ответов, вызванных оксидантами:
1)увеличение перекисей липидов в циркуляции, в легких, печени, почках и других тканях.;
2) гемолиз эритроцитов.
По мере развития местного воспалительного процесса в области термического поражения продукция местных и системных медиаторов увеличивается. В результате высвобождения в зоне термического поражения фосфолипазы А2 происходит запуск каскадных превращений арахидоновой кислоты с образованием продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного путей реакции (тромбоксанов, простациклинов, простагландинов и лейкотриенов), которые обладают сильным вазоактивным действием и способствуют повышению проницаемости мембран путем ее повреждения.
Репарация
Сразу после повреждения ткани начинается процесс репарации. Начальная фаза характеризуется инфильтрацией зоны повреждения воспалительными, иммунными и мезенхимальными клетками. На последующих этапах происходит пролиферация мезенхимальных клеток и отложение компонентов ЭЦМ, замещающих возникший дефект. В этом процессе важную роль играют секреторные медиаторы, продуцируемые воспалительными и мезенхимальными клетками. Мононуклеарные фагоциты играют центральную роль в процессе репарации, поскольку продуцируют медиаторы(ИЛ-1, ФНОa, ТФРb, ФРТц, ФРФ, ЭФР, ИФНb, ИФНg), многие из которых вызывают пролиферацию фибробластов и усиление ими продукции компонентов внеклеточного матрикса. В зоне повреждения обычно наблюдается также скопление тромбоцитов, которые, наряду с моноцитами/макрофагами, служат основным источником ТФРb - ведущего цитокина репарации. Дегрануляция этих клеток приводит к высвобождению данного цитокина в окружающую среду и вызывает индукцию ангиогенза, контроль продукции других цитокинов и различных воспалительных медиаторов.
Молекулярные превращения, обеспечивающие восстановление поврежденных тканей и их заживление, связаны с активацией и регуляцией факторами роста.
Факторы роста - полипептиды с молекулярной массой 5000-50000 являются группой трофических регуляторных субстанций. Подобно гормонам, они обладают широким спектром биологического воздействия на многие клетки,- стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис, дифференцировку. В отличие от гормонов они продуцируются неспециализированными клетками, находящимися во всех тканях, и обладают эндокринным, паракринным, аутокринным и интракринным действием и играют существенную роль в регуляции гипоталамической и гипофизарной функций.
Один из главных белков сыворотки крови альфа2-макроглобулин (альфа2-МГ) взаимодействует с большим числом цитокинов. На первом этапе нативная молекула превращается в "быструю" форму под влиянием эндогенных белков. Затем "быстрая" форма связывается с цитокином и образовавшийся комплекс взаимодействует с рецепторами цитокинов на поверхности клеток-мишеней или с рецепторами для "быстрой" формы альфа2-МГ на поверхности макрофагов, гепатоцитов или фибробластов. Молекулы альфа2-МГ служат для быстрой элиминации избытка цитокинов, не связанных с клеточными рецепторами, выполняя вместе с естественными антителами защитную функцию. А сами они могут быть удалены из крови в результате связывания с рецепторами на поверхности макрофагов, фибробластов и гепатоцитов. Кроме цитокинов, молекулы альфа2-МГ способны связывать эндопептидазы, митогены, катионы цинка и никеля. Взаимодействие нативной молекулы альфа2-МГ с протеолитическими ферментами вызывает важные конформационные изменения в ее структуре, сопровождающиеся изменениями электрофоретической подвижности: низкая у нативной формы и высокая у ее комплекса с протеазами. Образующаяся в результате гидрофобная область связывания с рецепторами на поверхности макрофагов, фибробластов и гепатоцитов способствует удалению молекул альфа2-МГ из крови.
Т-клетки также играют важную роль в процессе репарации. Они скапливаются в зоне повреждения и при этом происходит сдвиг соотношения хелперы\супрессоры в сторону Т-хелперов. Моноциты/макрофаги, активиро-ванные медиаторами Т-хелперов, выделяют фиброгенные цитокины, вызывающие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.
