9. В технологических инструкциях описываются различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие как очистка, сушка, измельчение и просеивание, а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц. 10. Разрабатываются письменные инструкции и ведутся записи, которые гарантируют, что каждая тара с растительным сырьем проверена с целью обнаружения какой-либо фальсификации или подмены, наличия посторонних материалов, таких как фрагменты металла, стекла, остатки животных, их экскременты, камни, песок; признаков гниения. 11. Технологические инструкции содержат методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки или отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства. 12. Инструкции по производству растительных препаратов включают подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.
Контроль качества
Отбор проб
13. Поскольку растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него осуществляет персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию. 14. Следует сохранять контрольные образцы растительного сырья. При производстве порошков следует сохранять образцы неизмельченного растительного сырья. 15. Персонал, проводящий контроль качества, имеет специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья и т.п. 16. Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.
Приложение 8 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Принцип
Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества. Отбор проб рассматривается в главе 6 части I настоящего Стандарта. Данное Приложение содержит дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.
Персонал
1. Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение включает рассмотрение следующих вопросов: порядок отбора проб; письменные инструкции по отбору проб; методы и оборудование, используемые при отборе проб; риск перекрестной контаминации; меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ; важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток; важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.
Исходные материалы
2. Подлинность всей серии исходных материалов гарантируется только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходными материалами не была неправильно маркирована. 3. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты: данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований настоящего Стандарта; наличие системы обеспечения качества у производителя исходных материалов; условия производства, при которых исходные материалы производят и контролируют; характер и свойства исходных материалов и лекарственных препаратов, для производства которых они будут использоваться. При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходных материалов в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для: исходных материалов, поступающих от одного производителя или с одного предприятия; исходных материалов, поступающих непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом. Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для: исходных материалов, поставляемых посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту; исходных материалов, используемых для производства парентеральных лекарственных препаратов. 4. Качество серии исходных материалов может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, определяется статистически и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных проб, смешиваемых для формирования средней пробы, также определяется с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы.
Упаковочные материалы
5. В плане по отбору проб упаковочных материалов учитывается, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы), методы производства, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб определяется статистически и указано в плане по отбору проб.
Приложение 9 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКИХ И МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Принцип
Жидкие и мягкие лекарственные формы в особенности подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации.
Помещения и оборудование
1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом. 2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов предусматривает удобство их очистки и, при необходимости, санитарной обработки. В конструкции оборудования сводится к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых скапливаются остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов. 3. По возможности не используется аппаратура из стекла. В основном, части оборудования, контактирующие с продукцией, изготавливаются из высококачественной нержавеющей стали.
Производство
4. Качество используемой воды контролируется в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов надлежащим образом организуется обслуживание систем подготовки воды. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их промывают в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств. 5. Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, проверяется до их перемещения в емкости для хранения. 6. Передача сырья по трубопроводам контролируется, чтобы гарантировать их поступление в нужное место. 7. В помещениях, где содержится открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов. 8. Во время фасовки обеспечивается сохранение однородности смесей, суспензий. Процессы смешивания и фасовки проходят валидацию. Особое внимание уделяется обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения. 9. Если готовый продукт упаковывается не сразу, устанавливается максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые следует строго соблюдать.
Приложение 10 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ
Принцип
Производство аэрозольных лекарственных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а в случае суспензий их однородность.
Общие требования
1. Используются два метода производства и наполнения: a) система двух стадийного наполнения (наполнение под давлением). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового лекарственного препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии активной фармацевтической субстанции в пропелленте для снижения потерь за счет испарения. b) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Активную фармацевтическую субстанцию суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки суспензией в один прием.
Помещения и оборудование
2. Производство и наполнение следует проводить, по возможности, в закрытых системах. 3. Зона, в которой продукция или чистые компоненты содержатся открытыми, снабжается отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к производственной среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы.
Производство и контроль качества
4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Это учитывается в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов. 5. Жидкости фильтуются для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательно проведение дополнительной фильтрации непосредственно перед наполнением. 6. Контейнеры и клапаны необходимо очищать согласно валидированной процедуре, которая соответствует назначению лекарственного препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как контаминация технологическими вспомогательными материалами (например, смазочными) или микробная контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, пред принимаются меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Упаковки поступают на линию наполнения в чистом виде или очищаются на линии непосредственно перед наполнением. 7. Обеспечивается однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения. 8. При использовании метода двухстадийного наполнения для достижения правильного состава обеспечивается точная масса вводимых веществ на обеих стадиях. Поэтому во многих случаях целесообразен 100%-ный контроль массы на каждой стадии. 9. Контроль после наполнения подтверждает отсутствие утечек. Проверку на наличие утечек проводят так, чтобы не допустить микробной контаминации или остаточной влаги.
Приложение 11 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
Компьютеризированные системы
Принцип
Данное Приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в рамках деятельности, регулируемой требованиями настоящего Стандарта. Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции. Применение компьютеризированной системы валидируется, информационно-технологическая инфраструктура проходит квалификацию. Замена ручного управления компьютеризированной системой не приводит к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества, общие риски процесса не возрастают.
Общие требования
1. Управление рисками
Управление рисками применяется в течение жизненного цикла компьютеризированной системы для обеспечения безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. В рамках системы управления рисками решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных принимаются на основе документально оформленной оценки рисков компьютеризированной системы.
2. Персонал
Следует поддерживать тесное сотрудничество между всем значимым персоналом, вовлеченным в данный процесс, таким как владелец процесса, владелец системы, Уполномоченные лица и технический (далее - IT) персонал. Весь персонал имеет соответствующую квалификацию, уровень доступа и определенную ответственность для выполнения возложенных на него обязанностей.
3. Поставщики и провайдеры услуг
3.1. Если для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания, модификации или поддержания компьютеризированных систем, связанных с ними услуг или обработки данных задействованы третьи лица, то оформляются договоры между производителем и третьими лицами. В этих договорах четко устанавливается ответственность третьих лиц. Аналогичные требования следует предъявлять к подразделениям информационных технологий производителя. 3.2. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора провайдеров программного продукта или услуг. Необходимость аудита основывается на оценке рисков. 3.3. Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, рассматривается уполномоченными представителями заказчика на предмет соответствия требованиям пользователя. 3.4. Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем является доступной для предоставления инспекторам по их требованию.
Стадия проекта
4. Валидация
4.1. Валидационная документация и отчеты охватывают соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производители обосновывают свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков. 4.2. Валидационная документация включает записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации. 4.3. В наличии имеется текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, подпадающей под требования настоящего Стандарта. Для критических компьютеризированных систем обеспечивается наличие подробного текущего описания физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, требуемые ресурсы всего компьютерного оборудования и программного обеспечения, доступные меры безопасности. 4.4. Спецификации требований пользователя описывают необходимые функции компьютеризированной системы на основе документально оформленной оценки рисков и влияния с точки зрения соблюдения настоящего Стандарта. Требования пользователя прослеживаются на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы. 4.5. Заказчик предпринимает меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с надлежащей системой управления качеством. Поставщик оценивается соответствующим образом. 4.6. С целью валидации компьютеризированных систем, изготовленных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, разрабатывается документированная процедура оценки качества и эксплуатационных характеристик компьютеризированной системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов. 4.7. Представляются доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, рассматриваются пределы параметров системы или процесса, границы данных и обработка ошибок. Оценка соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы оформляется документально. 4.8. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация включает проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции.
Стадия эксплуатации
5. Данные
Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, включают соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков.
6. Контроль точности
Для критических данных, вводимых вручную, следует предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему охватываются системой управления рисками.
7. Хранение данных
7.1. Данные защищаются от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные проверяются на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным обеспечивается на протяжении всего периода их хранения. 7.2. Резервное копирование всех необходимых данных выполняется регулярно. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных проверяется в процессе валидации и периодически контролируется.
8. Распечатки
8.1. Имеется возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде. 8.2. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, предусматривается возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода.
9. Контрольные следы
На основе оценки рисков уделяется внимание встраиванию в систему возможности создания записей всех существенных изменений и удалений, связанных с областью действия настоящего Стандарта, то есть системы, создающей «контрольные следы». Причины таких связанных с настоящим Стандартом изменений или удалений данных оформляются документально. Контрольные следы доступны, имеют возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, регулярно проверяются.
10. Управление изменениями и конфигурацией
Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, проводится только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой.
11. Периодическая оценка
Компьютеризированные системы периодически оцениваются для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям настоящего Стандарта. Такие оценки включают оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе.
12. Защита
12.1. Имеются в наличии физические и (или) логические элементы контроля для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только уполномоченным на то лицам. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. 12.2. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы. 12.3. Создание, изменение и аннулирование прав доступа регистрируется. 12.4. Разрабатывается система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время.
13. Управление инцидентами
Все инциденты, непредвиденные случаи, включая системные сбои и ошибки данных, записываются и оцениваются. Устанавливается основная причина критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий.
14. Электронная подпись
Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи: 1) в рамках предприятия имеют такое же значение, как рукописные подписи; 2) неразрывно связаны с соответствующими записями; 3) включают время и дату, когда они были поставлены.
15. Выпуск серии
Если для регистрации процедуры одобрения и выпуска серии используется компьютеризированная система, она предоставляет доступ для выпуска серии только Уполномоченному лицу, а также четко идентифицирует и регистрирует сотрудника, который одобрил и выпустил серию в реализацию. Эти действия осуществляются с использованием электронной подписи.
16. Непрерывность работы
С целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, предпринимаются меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя с использованием ручной или альтернативной системы. Время, необходимое для введения в действие альтернативных средств, учитывает риски и соответствует конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому рабочему процессу. Эти меры надлежащим образом оформляются документально и проверяются.
17. Архивирование
Данные могут архивироваться. Эти данные проверяются на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения в части компьютерного оборудования или программного обеспечения, обеспечивается и проверяется возможность восстановления данных.
Термины и определения
Владелец процесса - лицо, ответственное за рабочий процесс. Владелец системы - лицо, ответственное за работоспособность и обслуживание компьютеризированной системы, а также за защиту находящихся в ней данных. Жизненный цикл - все стадии существования компьютеризированной системы от формирования первоначальных требований до прекращения эксплуатации, включая проектирование, определение технических требований, программирование, тестирование, установку, работу и обслуживание. Информационно-технологическая инфраструктура - компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевое программное обеспечение и операционные системы, которые делают возможным функционирование приложений. Компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу - индивидуально спроектированная компьютеризированная система для обеспечения конкретного рабочего процесса. Приложение - программное обеспечение, установленное на определенной платформе/компьютерном оборудовании и предоставляющее специальные функциональные возможности. Серийное программное обеспечение - коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей. Третья сторона - стороны, которые не находятся в прямом подчинении держателя лицензии на производство лекарственных средств.
Приложение 12 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов
Введение
Ионизирующее излучение используется в производственном процессе для различных целей, включая снижение степени бионагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковки или продукции, а также обработки препаратов крови. Используется два вида ионизирующего излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение), полученное с помощью ускорителя. При гамма-излучении могут быть использованы два различных режима обработки: 1) порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения; 2) непрерывный режим: автоматизированная система транспортирует продукцию в камеру для облучения мимо открытого источника ионизирующего излучения, перемещает ее с соответствующей скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры. Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают через непрерывный или пульсирующий пучок электронов высокой энергии (бета-излучение), развертку которого производят в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.
Ответственность
1. Радиационная обработка осуществляется непосредственно производителем лекарственных средств или по контракту с организацией, имеющей в распоряжении радиационную установку. При этом каждый из них должен иметь соответствующую лицензию на производство и (или) иные разрешения, предусмотренные законодательством. 2. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения). 3. Требуемая доза с обоснованными предельными значениями указывается в регистрационном досье на лекарственный препарат.
Дозиметрия
4. Дозиметрия – это измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для валидации, ввода установки в эксплуатацию и контроля процесса. 5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров прослеживаеся до национального или международного эталонов. Срок действия калибровки устанавливается, обосновывается и строго выдерживается. 6. Для определения изменения показаний штатных дозиметров после облучения и при их калибровке используется один и тот же прибор. При использовании разных приборов они калибруются в абсолютных единицах поглощения. 7. В зависимости от типа используемых дозиметров учитываются возможные источники погрешностей, включая влажность, изменения температуры, период времени между облучением и измерением, а также мощность поглощенной дозы. 8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменений в поглощении дозиметров, и прибор, используемый для измерения плотности потока, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные временные интервалы, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения прибора.
Валидация процесса
9. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Более полно требования к валидации приведены в нормативных правовых актах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. 10. Валидация включает в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной схеме размещения продукции в нем. 11. Технические требования к процессу облучения, как минимум, включают в себя: 1) подробные сведения об упаковке продукции; 2) схему(ы) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание уделяется тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции описывается в технической документации и валидируется; 3) схему расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим); 4) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы излучения для продукции (и соответствующие методы дозиметрии); 5) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы; 6) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время экспозиции, число экспозиций, количество циклов облучения и пр. Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте описывается, по крайней мере, подпункты 4) и 5), регламентирующие технические требования к процессу облучения.
Ввод установки в эксплуатацию
Общие требования
12. Ввод в эксплуатацию – это экспериментально полученное и документально оформленное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с техническими требованиями к процессу постоянно будет работать в заранее установленных пределах. Согласно данному Приложению, заранее установленные пределы – это максимальное и минимальное допустимые значения дозы, предназначенной для поглощения облучаемым контейнером. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной контейнером дозы за эти пределы, ни при каких условиях не происходит без ведома оператора. 13. Ввод в эксплуатацию должен включает в себя следующие элементы: 1) планирование; 2) составление карты дозного поля; 3) документальное оформление; 4) определение требований к повторному вводу установки в эксплуатацию.
Источники гамма-излучения
Конструкция
14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов: 1) активности и геометрии источника излучения; 2) расстояния от источника до контейнера; 3) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера; 4) состава и плотности материала, включая другую продукцию между источником и определенной частью контейнера. 15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от схемы загрузки при порционном режиме облучения, а также от количества циклов облучения. 16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной схеме загрузки (при порционном режиме облучения), а также при постоянной мощности источника и виде продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.
Составление карты дозного поля
17. При составлении карты дозного поля камера для облучения заполняется контейнерами с муляжами или представительными образцами продукции однородной плотности. Дозиметры располагаются не менее чем в трех заполненных контейнерах, которые проходят через излучатель. Эти контейнеры окружаются аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры размещаются в большем количестве контейнеров. 18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1Ч1Ч0,5 м, дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см. 19. В результате этой процедуры определяются минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки. 20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют большую точность. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом модельном контейнере для облучения. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений. 21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, устанавливается на основании знания случайной погрешности измерения штатных дозиметров. 22. Во время определения карты дозного поля параметры установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются.
Радиационные установки с ускорителями электронов
Конструкция
23. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит, в первую очередь, от следующих основных факторов: 1) характеристики пучка, а именно: энергии электронов, среднего потока пучка, ширины развертки и равномерности пучка по ширине развертки; 2) скорости конвейера; 3) состава и плотности продукции; 4) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции; 5) расстояния от выходного окна до контейнера. 24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.
Составление карты дозного поля
25. При составлении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, моделирующего реальную продукцию, или между слоями реальной представительной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 18-21 данного Приложения. 26. При определении карты дозного поля параметры радиационной установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются.
Повторный ввод установки в эксплуатацию
27. Процедура повторного ввода в эксплуатацию проводится заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные повлиять на распределение поглощенной дозы в облучаемом контейнере. Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или в конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию проводят заново.
Помещения
28. Помещения проектируют и эксплуатируют таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами исключается.
Технологический процесс
29. Контейнеры с продукцией загружают в соответствии со схемой(ами) загрузки, установленной в процессе валидации. 30. Во время процесса дозу облучения для облучаемых контейнеров контролируют с использованием прошедших аттестацию дозиметрических методик. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, устанавливается при валидации процесса и вводе радиационной установки в эксплуатацию. 31. Для того, чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, необходимо использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако их не используют в качестве единственного средства различения или как единственный показатель удовлетворительных результатов обработки. 32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке в радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом отдельном контейнере находится в установленных пределах. 33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или более чем за один проход через радиационную камеру, это согласовывается с держателем регистрационного удостоверения, эту дозу получают в течение предварительно установленного промежутка времени. Держатель регистрационного удостоверения уведомляется о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени. 34. Облученная продукция всегда отделяется от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации как указано в пункте 31 данного Приложения и соответствующей планировки помещений как указано в пункте 28 данного Приложения.
Гамма-излучатель
35. При непрерывном режиме облучения дозиметры располагаются таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров в течение всего процесса. 36. При порционном режиме облучения не менее двух дозиметров подвергаются воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы. 37. При непрерывном режиме облучения предусматривается индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера связываются блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать. 38. При порционном режиме облучения перемещение источника и время экспозиции для каждой серии продукции контролируется и регистрируется. 39. Для получения желаемой дозы время облучения и скорость движения конвейера корректируются с учетом распада или дозарядки источника излучения. Срок действия параметров установки или скорости конвейера фиксируют документально и строго соблюдают.
Радиационные установки с ускорителями электронов
40. В каждый контейнер помещается дозиметр. 41. Среднее значение потока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера непрерывно регистрируют. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, контролируют в установленных пределах, определенных во время ввода в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанным изменениям.
Документация
42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, совпадает и соответствует значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения регистрируются и расследуются. 43. Оператор радиационной установки подтверждает в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции. 44. Технологические записи и записи по контролю для каждой серии продукции, прошедшей облучение, проверяются и подписываются специально назначенным лицом и сохраняются. Метод и место хранения согласовываются между организацией, проводившей облучение, и держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. 45. Документация, относящаяся к валидации радиационной установки, хранится в течение одного года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение пяти лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.
Микробиологический контроль
46. Ответственность за микробиологический мониторинг несет производитель лекарственных средств. Этот мониторинг включает мониторинг производственной среды и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.
Приложение 13 к Стандарту надлежащей производственной практики (GMP)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Принцип
При клинических исследованиях вероятны дополнительные риски для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают зарегистрированные лекарственные препараты. Применение настоящего Стандарта к производству лекарственных препаратов для клинических исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам исследования отсутствие рисков, а также чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же лекарственного препарата для клинических исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого лекарственного препарата. Производство лекарственных препаратов для клинических исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами из-за отсутствия установленных процедур, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и использования «слепого» метода (маскировки), а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания лекарственных препаратов. Кроме того, данные об эффективности и токсичности лекарственного препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться зарегистрированные лекарственные препараты, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы. В связи с этим персонал должен в полной мере понимать настоящий Стандарт в отношении лекарственных препаратов для клинических исследований и пройти соответствующее обучение. Устанавливается взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных препаратов для клинических исследований. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества. В данном Приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют правила надлежащей клинической практики.
Примечания
Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми средствами
Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены лекарственные препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие лекарственные препараты применяются для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и (или) вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в соответствии с протоколом исследования, для того чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти лекарственные препараты не являются лекарственными препаратами для клинических исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные лекарственные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он принимает во внимание источник лекарственных препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными препаратами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе Уполномоченное лицо и учитывать его мнение.
Лицензирование производства и подготовка к применению
Как полное производство, так и отдельные стадии производства лекарственных препаратов для клинических исследований, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Однако такое лицензирование не требуется для подготовки к применению лекарственных препаратов перед использованием или упаковкой, если эти процессы осуществляют в медицинских организациях фармацевты или другие лица, которые имеют полномочия осуществлять такие процессы, а также если лекарственные препараты для клинических исследований предназначены для использования исключительно в этих организациях. В рамках указанных положений под подготовкой к применению следует понимать простой процесс, такой как: растворение или диспергирование лекарственного препарата для клинических исследований для ввода лекарственного препарата субъекту испытания, или разведение или смешивание лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований с другим веществом (веществами), которое применяют как носитель с целью введения лекарственного препарата. Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения лекарственного препарата для клинических исследований, не является подготовкой к применению. Лекарственный препарат для клинических исследований имеется в наличии до процесса подготовки к применению. Процесс подготовки к применению осуществляют обычно непосредственно перед введением. Такой процесс указывается в заявлении на проведение клинических исследований или досье исследуемого лекарственного препарата и в протоколе клинического исследования или соответствующем документе, имеющемся на клинической базе.
Термины и определения
Досье на лекарственный препарат (product specification file) - комплект документов, содержащих всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке лекарственного препарата для клинических исследований. Заказ - задание на производство, упаковку и (или) доставку определенного количества единиц лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований. Исследователь - лицо, ответственное за проведение клинического исследования в медицинской организации. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ответственным исследователем. Клиническое исследование - исследование, проводимое на людях – субъектах исследования для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) других фармакодинамических эффектов лекарственных(ого) препаратов(а) для клинических исследований и (или) для выявления побочных реакций на него (них), и (или) для изучения его (их) абсорбции, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и (или) эффективности. Код рандомизации - перечень, содержащий описание лечения, назначенного каждому субъекту исследования с учетом рандомизации. Лекарственный препарат для клинических исследований - активная фармацевтическая субстанция в лекарственной форме или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования. К лекарственным препаратам для клинических исследований относятся также уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной лекарственной форме. Отгрузка - операции по упаковке для отгрузки и по транспортированию заказанных лекарственных препаратов для клинических исследований. Препарат сравнения - исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат, либо плацебо, используемый(ое) как контроль в клиническом исследовании. Производитель или импортер лекарственного препарата для клинических исследований - лицо, имеющее лицензию на производство или разрешение на ввоз лекарственного препарата для клинических исследований, выданные в установленном порядке. Рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по основным и контрольным группам с использованием элемента случайности с целью сведения к минимуму возможности необъективного заключения. «Слепое» исследование или «слепой» метод - процедура клинических исследований, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, не информированы о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях). Простой «слепой» метод означает неосведомленность субъекта(ов) исследования, а двойной «слепой» метод – неосведомленность о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях)субъекта(ов) исследования, исследователя(ей), наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного препарата для клинических исследований «слепой» метод исследования означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного препарата в соответствии с указаниями спонсора. Раскодирование(снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности лекарственного препарата. Спонсор - физическое или юридическое лицо, несущее ответственность за начало клинического исследования, его организацию и (или) финансирование.
Управление качеством
1. Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, соответствует требованиям настоящего Стандарта в части, относящейся к лекарственным препаратам для клинических исследований, документально оформляется в виде письменных процедур и доступна спонсору клинического исследования. 2. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные препараты для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить их полный контроль и прослеживаемость всех изменений.
Персонал
3. Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными препаратами для исследований, проходит соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции. Даже в случаях, когда количество вовлеченного персонала мало, для производства каждой серии определяется отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества. 4. Уполномоченное лицо обеспечивает наличие соответствующих систем, отвечающих требованиям данного Приложения. Для этого Уполномоченное лицо имеет хорошую подготовку в области разработки лекарственных препаратов и проведения клинических исследований. Руководство для Уполномоченного лица по оценке лекарственных препаратов для клинических исследований приведено в пунктах 38-41 настоящего Приложения.
Помещения и оборудование
5. При работе с лекарственными препаратами для клинических исследований информация о токсичности, активности и сенсибилизирующих свойствах может быть неполной, в связи с чем следует уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы испытаний и контроля и пределы допустимых концентраций остатков после очистки учитывают характер этих рисков. Особое внимание уделяется организации работы производственными циклами. При выборе моющего средства учитывают растворимость лекарственного препарата.
Документация
Спецификации и инструкции
6. Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке содержат существующий уровень сведений о продукте. По ходу разработки лекарственного препарата они периодически оцениваются и при необходимости обновляются. В каждой новой версии учитываются самые последние данные: используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования; новые версии содержат ссылку на предыдущие, чтобы обеспечить прослеживаемость. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества лекарственного препарата, в частности, для его стабильности и биоэквивалентности, вносятся в соответствии с письменной процедурой. 7. Причины внесения изменений документально оформляются; исследуются и документально оформляются последствия изменения в отношении качества лекарственного препарата и любых текущих клинических исследований.
Заказ
8. Заказ содержит требование на производство и (или) упаковку определенного числа единиц продукции и (или) ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ оформляется в письменном виде, но может передаваться и электронным способом, является достаточно четким во избежание разночтений. Заказ официально утверждается и имеет ссылку на досье на лекарственный препарат и на протокол клинических исследований.
Досье на лекарственный препарат
9. Досье на лекарственный препарат непрерывно обновляется по мере разработки лекарственного препарата, обеспечивая соответствующую прослеживаемость предыдущих версий. Досье включает в себя следующие документы или ссылки на них: спецификации и аналитические методики на исходное сырье и упаковочные материалы; спецификации и аналитические методики на промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию; технологические инструкции; методики контроля в процессе производства; утвержденную копию этикетки; соответствующие протоколы клинических исследований и коды рандомизации; соответствующие технические соглашения с заказчиками; данные о стабильности; условия хранения и транспортирования. Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений и не является исчерпывающим, что зависит от лекарственного препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в досье информация служит основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии Уполномоченным лицом, которое имеет доступ к этой информации. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные Уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.
Регламент и технологические инструкции
10. Каждая производственная операция или операция по отгрузке выполняется в соответствии с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождается оформлением записей. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять регламент и технологические инструкции. Записи имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения. 11. Информацию, содержащуюся в досье на лекарственный препарат, используют при разработке детальных письменных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.
Инструкции по упаковке
12. Лекарственные препараты для клинических исследований в основном упаковываются индивидуально для каждого субъекта исследований. Количество единиц упаковываемой продукции определяется до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов для хранения. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет каждого вида продукции для каждой стадии производства.
Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции (досье на серию)
13. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции - досье на серию - содержат достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти записи содержат все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о лекарственном препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции. 14. Записи по производству, контролю и упаковке серии продукции - досье на серию - хранятся не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.
Производство
Упаковочные материалы
15. В спецификациях и методиках контроля качества предусматривают специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.
Технологические операции
16. На стадии разработки лекарственного препарата определяют критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства получают из приобретенного опыта, в том числе из предыдущих исследований по разработке. Ключевой персонал уделяет особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры обосновываются в соответствии с имеющейся в данное время информацией. 17. Не обязательно проводить валидацию технологических процессов производства лекарственных препаратов для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование квалифицируются. Для стерильных лекарственных препаратов валидация процессов стерилизации проводится по тем же стандартам, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. При необходимости, для гарантирования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов доказывают инактивацию/удаление вирусов и (или) других примесей биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах, действующих в данной области. 18. Валидация асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях количество первичных упаковок, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации методов асептического производства с участием каждого оператора.
Требования к препарату сравнения
19. При изменениях лекарственного препарата (например, по результатам исследования стабильности, сравнительному тесту кинетики растворения, биодоступности) имеется достаточный объем информации о нем для доказательства того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата. 20. Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, которая может не обеспечить эквивалентный уровень защиты или может быть несовместимой с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, определяют приемлемую дату, до которой следует использовать препарат, принимается во внимание природа препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Новый срок годности обосновывается и не превышает срок годности, указанный на первоначальной упаковке. Срок годности согласовывается с длительностью клинического исследования.
Операции по кодированию («слепой» метод)
21. Если лекарственные препараты кодируют, имеются системы, обеспечивающие достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированную («слепую») продукцию, в том числе номера серий лекарственного препарата до операции по кодированию. Следует предусмотреть возможность быстрой идентификации лекарственного препарата в экстренных случаях.
Код рандомизации
22. В инструкциях описываются все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований, а также методы раскрытия кода. Следует ввести соответствующие записи.
Операции по упаковке
23. При упаковке лекарственного препарата для клинических исследований может оказаться необходимым одновременное обращение продукции различных видов на одной и той же упаковочной линии. Должен быть сведен к минимуму риск перепутывания лекарственных препаратов путем выполнения соответствующих процедур и (или) применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала. 24. Операции по упаковке и маркировке лекарственных препаратов для клинических исследований могут быть более сложными и более подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Особенно это касается лекарственных препаратов с похожим внешним видом при использовании «слепого» метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, контроля в процессе производства специально обученным персоналом. 25. Упаковка гарантирует сохранность лекарственного препарата для клинических исследований в надлежащем состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная упаковка позволяет сразу выявить вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортирования.
Маркировка
26. В таблице 1 суммированы требования, содержащиеся в пунктах 26-30 настоящего Приложения. Маркировка обеспечивает защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации лекарственного препарата и исследования и способствовать правильному применению лекарственного препарата для клинических исследований. На этикетках содержится следующая информация, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования): 1) наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования); 2) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование/шифр лекарственного препарата и его дозировка/активность; 3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке; 4) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте; 5) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер визита; 6) фамилия и инициалы исследователя, если не указано в 1) или 4); 7) инструкция по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит лекарственный препарат); 8) надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка; 9) условия хранения; 10) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности; 11) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара. 27. Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования, могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены инструкция по применению или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно. 28. Данные приводятся на официальном языке или языках страны, где будет применяться лекарственный препарат для клинических исследований. Данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, находятся как на первичной, так и на вторичной упаковке, кроме случаев, описанных в пунктах 29 и 30 данного Приложения. Требования к содержанию этикеток на первичной и вторичной упаковках приведены в таблице 1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках. 29. Если лекарственный препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит лекарственный препарат, в первичном контейнере вместе с вторичной упаковкой, которые оставляют вместе, и на вторичной упаковке содержатся данные, приведенные в пункте 26 данного Приложения, на этикетке первичного контейнера или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер, указывается следующая информация: 1) наименование или имя спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя; 2) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования наименование или шифр лекарственного препарата и его дозировка или активность; 3) номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по
