Стерилизация
83. Все процессы стерилизации проходят валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в действующем издании соответствующей Фармакопеи или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации соответствует лицензии на производство и регистрационному досье. 84. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи с результатами. 85. Для эффективной стерилизации весь материал в целом подвергается необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что эффективность будет достигнута. 86. Для всех процессов стерилизации разрабатываются и проходят валидацию способы загрузки. 87. Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов. 88. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для продукции или компонентов четко маркируется этикеткой с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. При необходимости используются такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, действительно ли серия стерильна. 89. Для каждого цикла стерилизации составляются записи. Они утверждаются, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.
Термическая стерилизация
90. Каждый цикл термической стерилизации записывается в виде диаграммы в координатах время-температура в достаточно большом масштабе или регистрируется с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, определяется во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте. 91. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не заменяют проведение физических измерений. 92. Предусматривается достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период определяется для каждого типа стерилизуемой загрузки. 93. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации принимаются меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, стерилизуются, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.
Стерилизация паром
94. При стерилизации паром следует контролировать температуру и давление. Средства управления независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они проходят валидацию, для гарантии их соответствия требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса регистрируются системой и находятся под надзором оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры следует постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то следует часто проводить проверки камеры на герметичность. 95. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, заворачиваются в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени. 96. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.
Сухожаровая стерилизация
97. При сухожаровой стерилизации предусматриваются циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух проходит через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации проводятся испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.
Радиационная стерилизация
98. Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации. 99. Во время процесса стерилизации проводится измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры размещаются среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров снимают в течение короткого отрезка времени после облучения. 100. В качестве средства дополнительного контроля используются биологические индикаторы. 101. Процедуры валидации гарантируют, что учтено влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции. 102. Процедуры обращения с материалами предотвращают перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку наносятся чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение. 103. Суммарная поглощенная доза излучения набирается в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена
104. Этот метод используется только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса доказывается, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала. 105. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или высушенный белок). Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс. 106. Перед обработкой газом обеспечивается соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время является по возможности, минимальным. 107. Каждый цикл стерилизации контролируется с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых равномерно распределяется по всей загрузке. Полученная при этом информация составляет часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции. 108. Для каждого цикла стерилизации оформляются записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи составляют часть записей, относящихся к серии (досье на серию) готовой продукции. 109. Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до установленного предела. Этот процесс проходит валидацию.
Фильтрация лекарственных средств, которые не простерилизованы в окончательной упаковке
110. Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому рассматривается возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени. 111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять ближе к месту фасовки. 112. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон. 113. Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как «точка пузырька», методом диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре; любые существенные отклонения от этих параметров во время текущего производства следует регистрировать и исследовать. Результаты этих проверок включаются в состав записей, относящихся к серии (досье на серию) продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени. 114. Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена валидацией. 115. Фильтр не оказывает влияния на продукцию, задерживая ее ингредиенты или выделяя в нее какие-либо вещества.
Окончание процесса производства стерильной продукции
116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания находятся в зоне класса A до их полного укупоривания пробкой. 117. Контейнеры (первичные упаковки) укупориваются соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции проводится установленными методами. 118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой выполняется как можно раньше. 119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество механических частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха. 120. Обжим колпачков на флаконах проводится как часть асептического процесса с использованием простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В последнем случае флаконы защищаются зоной класса А, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы защищаются путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты колпачки. 121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации. 122. Эффективным средством защиты являются барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима. 123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), проверяются на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени. 124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других несоответствий по качеству. Визуальный контроль проводят при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Регулярно проверяется зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции достаточно часто организовываются перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля валидируется, состояние оборудования периодически проверяется. Результаты визуального контроля оформляются документально.
Контроль качества
125. Испытание готовых продуктов на стерильность рассматривается как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Методика испытания на стерильность валидируется для каждого продукта. 126. В случаях, когда получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам в соответствии с приложением 17 к настоящему Стандарту, следует уделить особое внимание валидации и контролю всего технологического процесса. 127. Выборка образцов продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, репрезентативна для всей серии, и обязательно включает образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например: 1) для продуктов, наполненных в асептических условиях, образцы включают контейнеры (первичные упаковки), в которые происходила наполнение в начале и в конце производства серии, а также после любого значительного вмешательства; 2) для продуктов, прошедших термическую стерилизацию в окончательной упаковке, уделяется внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.
Приложение 2 к Стандарту надлежащей производственной практики
Производство биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения
Область применения
Технология производства биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов для медицинского применения (далее - «биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты»), является критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты определяются как биологические в значительной мере исходя из технологии их производства. Это Приложение служит руководством для всего спектра биологических активных фармацевтических субстанций и биологических лекарственных препаратов. Данное Приложение разделено на две основные части: 1) часть A содержит дополнительные правила производства биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, начиная от контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний; 2) часть B содержит дополнительное руководство для отдельных типов биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Это Приложение, наряду с некоторыми другими приложениями к настоящему Стандарту, содержит указания, дополняющие Часть I и Часть II настоящего Стандарта Область применения данного Приложения содержит два аспекта: 1) стадия производства: до того момента, пока биологические активные фармацевтические субстанции не станут стерильными, основным документом для них является Часть II настоящего Стандарта. Правила для последующих стадий производства биологических лекарственных препаратов содержатся в Части I настоящего Стандарта; 2) вид продукции: настоящее Приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов. Уровень требований усиливается по мере перехода от ранних к поздним стадиям производства биологических активных фармацевтических субстанций, однако принципы настоящего Стандарта всегда соблюдаются. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения данного Приложения не подразумевает, что эти стадии подлежат регулярным проверкам уполномоченными органами. Антибиотики не являются биологическими лекарственными препаратами, однако требования этого Приложения используются на биологических стадиях их производства. Руководство для лекарственных препаратов, полученных из фракционированной донорской крови или плазмы, описано в Приложении 14 к настоящему Стандарту, а для нетрансгенных растительных лекарственных препаратов – в Приложении 7. В определенных случаях в отношении исходного сырья применяется другое законодательство: 1) для тканей и клеток, используемых для промышленного производства продукции – соответствующее законодательство. Такие ткани и клетки становятся биологическими активными фармацевтическими субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных препаратов, для которых применяются требования настоящего Стандарта и другие требования к лекарственным средствам; 2) в отношении высокотехнологичных лекарственных средств, в которых кровь или компоненты крови используются в качестве исходного сырья - соответствующее законодательство, которое устанавливает требования к отбору доноров, к качеству и безопасности при заборе, тестировании, обработке, хранению и транспортированию человеческой крови и ее компонентов; 3) производство и контроль генетически модифицированных организмов соответствуют требованиям законодательства. Обеспечивается и соблюдается соответствующая изоляция и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами. Для установления и соблюдения соответствующего уровня биологической безопасности получают соответствующее разрешение уполномоченных органов, если таковое предусмотрено законодательством, при этом соблюдаются требования настоящего Стандарта.
Таблица 1. Иллюстративное руководство по производственной деятельности в рамках области применения Приложения 2.
Тип и источник материалов
Пример продукции
Применение настоящего Стандарта к стадиям производства (выделено серым фоном и жирным шрифтом)
1. Животного или растительного происхождения: нетрансгенные
Донация, поставка и испытания исходных тканей/клеток6
Создание главного и рабочего банков клеток или клеточного запаса
Изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами
Приготовление, соединение, наполнение
Лекарственные препараты тканевой инженерии
Донация, поставка и испытания исходных тканей/клеток6
Первичная обработка, изоляция и очистка, создание главного и рабочего банков клеток, запаса первичных клеток
Изоляция клеток, очистка культур, соединение с неклеточными компонентами
Приготовление, соединение, наполнение
Пояснение терминов: см. словарь к Приложению 2. 1См. раздел B1 для границ, в которых применяются принципы настоящего Стандарта 2См. раздел «Система посевной культуры и банка клеток» для рамок, в которых применяются принципы настоящего Стандарта 3Для выращивания, уборки и первичной обработки, которые осуществляются в полевых условиях, может применяться Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения 4Применяются принципы настоящего Стандарта в соответствии с пояснительным текстом в разделе «Область применения». 5Когда это вирусные векторы, основной контроль является таким же, как и при производстве вирусов как указано в строке 2 таблицы 6Человеческие ткани и клетки в соответствии с требованиями законодательства
Принцип Производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных препаратов требует особых мер предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, производимых с использованием химических и физических методов, способных демонстрировать высокую степень надежности, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов включает в себя использование биологических процессов и материалов, таких как культивирование клеток или экстрагирование материала из живых организмов. Эти биологические процессы демонстрируют свойственную им изменчивость, что приводит к существенному диапазону побочных продуктов различной природы. Поэтому принципы управления рисками для качества особенно важны для данного класса материалов и соблюдаются при разработке методов контроля на всех стадиях производства для минимизации вариабельности и уменьшения возможности контаминации и перекрестной контаминации. Материалы, питательные среды и условия культивирования целевых микроорганизмов, культур клеток, вирусов и т.д. во многом способствуют возможности роста контаминирующих агентов. Кроме того, многие лекарственные препараты имеют ограниченную устойчивость к широкому спектру методов очистки, в особенности к методам, предназначенным для инактивации или устранения посторонних вирусных контаминантов. Для сведения к минимуму возможности такой контаминации основное внимание следует уделять планированию технологического процесса, конструкции оборудования, помещений, систем обеспечения, условиям приготовления и добавления буферов и реагентов, отбору проб и обучению персонала. Спецификации на продукцию, в частности спецификации в фармакопейных статьях, общих фармакопейных статьях, регистрационное досье определяют уровень бионагрузки веществ и материалов или же их стерильность. Производство также соответствует другим требованиям, изложенным в регистрационном досье либо в протоколе клинического исследования. Для биологических материалов, которые не могут быть простерилизованы, производство проводится в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Для регламентации определенных производственных методов, например для удаления или инактивации вирусов, следует руководствоваться соответствующими процедурами. Применение соответствующего контроля и мониторинга за состоянием производственной среды, и, где это является возможным, системы уборки и стерилизации «на месте» вместе с использованием закрытых систем может значительно уменьшить риск случайной контаминации и перекрестной контаминации. Контроль обычно включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические методы. Поэтому при производстве биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов ключевую роль играет надежный производственный процесс, и особое значение имеет контроль в процессе производства. Биологические лекарственные препараты, в состав которых входят донорские ткани или клетки, как например, определенные высокотехнологичные лекарственные средства, соответствуют требованиям законодательства в части прослеживаемости, уведомления регуляторных органов о неблагоприятных реакциях и клинических случаях в ходе терапии, а также в части технических требований по идентификации, обработке, предохранению, хранению и транспортированию донорских тканей и клеток. Забор материалов и проведение испытаний проводится в соответствии с системой качества, для которой определены стандарты и технические требования. Кроме того, требования нормативных правовых актов распространяются на прослеживаемость в отношении донора (соблюдая конфиденциальность донора) через стадии, осуществляемые в организации по забору/проверке тканей, и до организации, где используется лекарственный препарат в соответствии с требованиями нормативных правовых актов. Биологические активные фармацевтические субстанции и лекарственные препараты соответствуют требованиям действующих нормативных правовых актов в отношении уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные препараты для медицинского применения.
ЧАСТЬ A. ОБЩЕЕ РУКОВОДСТВО
Персонал
1. Персонал, работающий в зонах производства и контроля биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), проходит обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимой продукции, включая все особые меры предосторожности для защиты продукции, персонала и окружающей среды. 2. Для обеспечения безопасности продукции принимается во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе контроле), при необходимости вакцинируются соответствующими специфическими вакцинами, а также проходят регулярные медицинские осмотры. 3. Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукта, препятствуют работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи сохраняются. В производстве вакцины БЦЖ и лекарственных препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенологическое обследование грудной клетки. Сотрудники проходят медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены; медицинский осмотр требуется для персонала, работающего с опасными организмами. 4. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала (в том числе сотрудников службы контроля качества, специалистов по обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. Не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированной продукцией или другими организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, принимаются меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества.
Почему я выбрал профессую экономиста
Почему одни успешнее, чем другие
Периферийные устройства ЭВМ
Нейроглия (или проще глия, глиальные клетки)
Астрономия
Биология
География
Другие языки
Интернет
Информатика
История
Культура
Литература
Логика
Математика
Медицина
Механика
Охрана труда
Педагогика
Политика
Право
Психология
Религия
Риторика
Социология
Спорт
Строительство
Технология
Транспорт
Физика
Философия
Финансы
Химия
Экология
Экономика
Электроника
