| | ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ
Принцип
Производство газов, относящихся к лекарственным средствам (далее – медицинские газы) следует осуществлять согласно соответствующим нормативным правовым актам. Данное Приложение посвящено производству газов как активных фармацевтических субстанций (АФС) и производству газов для медицинского применения (медицинских газов). Разграничение между производством АФС и производством лекарственных препаратов четко определяется в каждом регистрационном досье. Обычно стадии производства и очистки газов относят к производству АФС. К производству лекарственных препаратов относят газы, поступающие на последующие этапы из контейнеров первичного хранения. Производство газов как АФС следует осуществлять в соответствии с требованиями Части II настоящего Стандарта, данного Приложения и других соответствующих Приложений к настоящему Стандарту. Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с требованиями Части I настоящего Стандарта, данного Приложения и других соответствующих Приложений к настоящему Стандарту. В исключительных случаях непрерывные процессы, начиная с исходного сырья для производства АФС до производства лекарственного препарата, где невозможно промежуточное хранение газа, следует рассматривать как производство лекарственных препаратов. Это четко указывается в регистрационном досье. Данное Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в медицинских организациях, если такой процесс не является промышленным производством. Тем не менее, соответствующие разделы данного Приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.
Производство газов как активных фармацевтических субстанций
Газы как активные фармацевтические субстанции могут быть произведены путем химического синтеза или из натуральных источников путем их очистки. 1. Технологические процессы получения газов этими двумя методами следует осуществлять в соответствии с требованиями Части II настоящего Стандарта, при этом: a) требования к исходному сырью для активных фармацевтических субстанций в соответствии с частью II раздел 7 настоящего Стандарта не применимы к производству активных фармацевтических субстанций – газов методом разделения воздуха, но производитель гарантирует, что качество используемого воздуха соответствует установленному и изменения качества воздуха из внешней среды не оказывают влияние на качество газов, производимых как АФС; b) требования к непрерывному изучению стабильности газов как активных фармацевтических субстанций соответствуют части II пункта 11.5 настоящего Стандарта, осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности или даты повторного контроля в соответствии с частью II пункта 11.2 настоящего Стандарта не применяются в случае, если в качестве данных первичного изучения стабильности были использованы литературные данные; c) требования к контрольным и архивным образцам в соответствии с частью II пункта 11.7 настоящего Стандарта не применяются к газам как активным фармацевтическим субстанциям, если не определено иное. 2. Следует проводить постоянный мониторинг качества газов как активных фармацевтических субстанций, производимых непрерывным методом (например, разделением воздуха). Результаты мониторинга следует хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций. 3. Кроме того: a) условия транспортирования и доставки нерасфасованных газов как активных фармацевтических субстанций соответстуют требованиям, установленным для медицинских газов (пункты 19–21 данного Приложения); b) операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как активными фармацевтическими субстанциями следует проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов (пункты 22-37 данного Приложения), и требованиями раздела 9 части II настоящего Стандарта.
Производство медицинских газов
Производство медицинских газов осуществляется в закрытом оборудовании. В связи с этим риск контаминации данной продукции из производственной среды является минимальным. Однако существует риск контаминации или перекрестной контаминации другими газами, в особенности при повторном использовании емкостей. 4. Требования, применяемые к баллонам, следует также применять к группам или связкам баллонов, за исключением случая хранения и транспортирования в специальных контейнерах.
Персонал
5. Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти соответствующее обучение настоящему Стандарту, специфическое в отношении этого вида продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять собой лекарственные препараты в виде медицинских газов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, обучаются по соответствующей программе. 6. Персонал подрядчиков, который может оказать влияние на качество медицинских газов, проходит соответствующее обучение.
Помещения и оборудование
Помещения
7. Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами, переносными криогенными емкостями между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускается контроль, подготовка, наполнение и хранение других газов, если требования к ним соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции осуществляются в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. 8. Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, имеют достаточную площадь для исключения риска перепутывания. Планировка помещений обеспечивает: 1) отдельные маркированные зоны для различных газов; 2) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов, переносных криогенных емкостей и баллонов, переносных криогенных емкостей, находящихся на разных стадиях производства путем маркировки «ожидает контроля», «ожидает наполнения», «карантин», «разрешен», «отклонен», «готов к отправке». Способ, используемый для достижения различных уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть зоны с разметками на полу, перегородки, барьеры, обозначения. 9. Пустые баллоны, переносные криогенные емкости после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны, переносные криогенные емкости следует хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны, переносные криогенные емкости следует хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, который отвечает условиям, в которых они будут использоваться. 10. Обеспечиваются особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье, например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания.
Оборудование
11. Оборудование проектируется таким образом, чтобы гарантировать, что надлежащий газ наполняется в надлежащий контейнер, между трубопроводами, по которым проходят различные газы, не имеется соединений. В случае, когда такие соединения необходимы путем проведения квалификации необходимо гарантировать отсутствие риска перекрестной контаминации разными газами. В дополнение к этому распределительные коллекторы оборудуются специфическими соединительными элементами. Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов могут быть установлены в соответствующих нормативных правовых актах. Использование на одном производственном участке соединений, соответствующих различным стандартам, следует тщательно контролировать, также, как и использование адаптеров, применение которых бывает необходимым в некоторых случаях соединения специфических систем наполнения. 12. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки предназначаются только для одного вида газа определенного качества. Медицинские газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов и соблюдаются требования настоящего Стандарта. В таких случаях осуществляется и документально оформляется процедура управления рисками. 13. Общая система распределения газа с коллекторами медицинского и немедицинского назначения приемлема лишь в случае наличия валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую. 14. Для одного медицинского газа или для определенной смеси медицинских газов имеются специально предназначенные коллекторы наполнения. В исключительных случаях допускается наполнение газов для других медицинских целей с использованием коллекторов, предназначенных для медицинских газов, если доказана такая возможность и весь процесс находится под контролем. В этих случаях качество немедицинского газа является равным требуемому качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего Стандарта. Наполнение производится по принципу организации циклов производства. 15. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования, включая очистку и продувку, не влияют на качество медицинских газов. В частности, следует разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания, включающего разгерметизацию систем. Особенно важной является демонстрация того, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до выпуска его в реализацию. Записи проведенных работ сохраняются. 16. Следует разработать и документально оформить процедуры, осуществляемые при возврате цистерны на участок работы с медицинскими газами после транспортирования немедицинского газа в условиях, указанных в пункте 12 данного Приложения, или после операций по техническому обслуживанию. Такая процедура включает аналитические испытания.
Документация
17. Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов, переносных криогенных емкостей, обеспечивают для каждого наполненного баллона, переносных криогенных емкостей прослеживаемость информации обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Записи, относящиеся к серии (досье на серию), содержат следующую информацию: 1) наименование продукции; 2) номер серии; 3) дата и время проведения операции по наполнению; 4) персонал, выполнявший существенные этапы процесса; 5) ссылка на номер(а) серии(ий) газа(ов), который использовался для операций по наполнению согласно пункту 22 данного Приложения, включая его статус - разрешение к наполнению; 6) оборудование, которое использовалось; 7) количество баллонов, переносных криогенных емкостей до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем; 8) операции, выполненные до наполнения согласно пункту 30 данного Приложения; 9) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях; 10) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны, переносные криогенные емкости были наполнены; 11) образец этикетки серии; 12) спецификация лекарственного средства и результаты испытаний по контролю качества, включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного ходе испытаний; 13) количество отклоненных баллонов, переносных криогенных емкостей с приведением их индивидуальных идентификационных данных и причины отклонения; 14) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению; 15) разрешение Уполномоченного лица на выпуск серии, дата и подпись. 18. Досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских организациях, сохраняются. Досье включают следующую информацию: 1) наименование продукции; 2) номер серии; 3) ссылка на идентификационный номер емкости, цистерны, в которой серия разрешена к реализации; 4) дата и время операции по наполнению; 5) персонал, выполнивший наполнение емкости, цистерны; 6) информация о емкости, цистерне, из которой производилось наполнение, информация о газе, использовавшемся для наполнения; 7) сведения обо всех существенных деталях наполнения; 8) спецификация на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества, включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний; 9) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению; 10) разрешение Уполномоченного лица на выпуск серии, дата и подпись.
Производство
Перемещение и доставка криогенных и сжиженных газов
19. Перемещение криогенных или сжиженных газов с места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, следует осуществлять в соответствии с валидированными процедурами, разработанными с целью предотвращения возможной контаминации. Трубопровод, по которому перемещается газ, оборудуется обратным клапаном или другим соответствующим устройством. Гибкие соединения, нестационарные соединительные шланги и средства для соединения перед использованием промываются потоком соответствующего газа. 20. Шланги, используемые для наполнения резервуаров и цистерн, оборудуются средствами для соединения, специально предназначенными для данной продукции. Использование адаптеров, позволяющих подключать резервуары и цистерны, контролируется надлежащим образом. 21. Подача газа в резервуары, содержащие аналогичный газ такого же уровня качества, осуществляется при наличии положительных результатов испытаний качества подаваемого газа. Образец отбирается как из подаваемого газа, так и из резервуара после завершения подачи газа.
Наполнение и маркировка баллонов и переносных криогенных емкостей
22. Перед наполнением баллонов и переносных криогенных емкостей серия газа идентифицируется и контролируется в соответствии со спецификациями и разрешается для проведения наполнения. 23. В случае непрерывных процессов, определение которых дано в разделе «Принцип» данного Приложения, для обеспечения соответствия газа спецификациям следует установить соответствующие точки контроля производства. 24. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны отвечают установленным техническим спецификациям и требованиям регистрационного досье. Они предназначаются только для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. Баллоны маркируются с использованием цветовой маркировки по соответствующим стандартам. Для обеспечения соответствующей защиты от контаминации баллоны следует оснащать клапанами удержания минимального давления с механизмами предотвращения потока в обратном направлении. 25. Баллоны, переносные криогенные емкости и клапаны следует проверять перед первым использованием в производстве и следует обслуживать надлежащим образом. При использовании изделий медицинского назначения, имеющих маркировку СЕ, техническое обслуживание осуществляется согласно инструкциям производителя. 26. Операции по проверке и техническому обслуживанию не оказывают отрицательного воздействия на качество и безопасность лекарственного препарата. Вода, используемая для испытаний баллонов гидростатическим давлением, является как минимум питьевого качества. 27. Для гарантии отсутствия контаминации внутреннее состояние баллонов до установки клапана подвергаются визуальному осмотру на предмет отсутствия остатков воды или других контаминантов. Эту операцию выполняют как часть проверок и технического обслуживания. Она осуществляется в случаях: 1) использования новых баллонов для медицинских газов; 2) после проведения испытаний гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием с демонтажем клапана; 3) каждый раз при замене клапана. После установки клапан находится в закрытом состоянии для предотвращения любой контаминации. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан демонтируется, а баллон подвергается внутреннему осмотру для обеспечения уверенности в отсутствии контаминации. 28. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. При выполнении этих работ по контракту работы выполняются только утвержденными исполнителями по контрактам, содержащим технические условия выполнения таких работ. Для обеспечения уверенности в соблюдении соответствующих стандартов деятельность контрактных исполнителей периодически аудируется. 29. В наличии имеется система, позволяющая обеспечить прослеживаемость баллонов, переносных криогенных емкостей и клапанов. 30. Проверки перед операцией наполнения включают: 1) в случае баллонов, проверку по установленной процедуре наличия остаточного избыточного давления для каждого баллона: если баллон оборудован клапаном удержания минимального давления, то при отсутствии сигнала, свидетельствующего о наличии остаточного избыточного давления, проводится проверка клапана; если клапан функционирует неправильно, баллон отправляется на техническое обслуживание; если баллон не оборудован клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного давления, такой баллон отправляется для проведения дополнительных испытаний с целью проверки отсутствия контаминации водой или другими веществами; дополнительные меры включают визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки с использованием валидированного метода; 2) проверку для гарантии того, что идентификационные этикетки предыдущей серии отсутствуют; 3) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки продукта удалены и заменены; 4) внешний визуальный осмотр каждого баллона, переносной криогенной емкости и клапана с целью выявления раковин, сварочных прожигов, других повреждений и контаминации маслами, при необходимости проведение очистки; 5) проверку соединения патрубка каждого баллона или переносной криогенной емкости на соответствие типу соединения для наполняемого газа; 6) проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке); 7) проверку баллонов или переносных криогенных емкостей для обеспечения гарантии проведения всех необходимых испытаний (например, проверку гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием), требуемых соответствующими нормативными правовыми актами, и проверку действительности результатов этих испытаний; 8) проверку цветовой маркировки каждого баллона в соответствии с регистрационным досье (цветовая кодировка согласно соответствующим нормативным правовым актам). 31. Размер серии определяется в зависимости от операции наполнения. 32. Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготавливаются с целью минимизации риска контаминации согласно требованиям регистрационного досье. Методики, включающие процедуры откачивания и (или) продувки, валидируются. Для сжатых газов теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар составляет не более 500 объемных частей на миллион при 15ЇC. Для других давлений определяются эквивалентные значения. 33. С целью минимизации риска контаминации переносные криогенные емкости, возвращаемые на повторную заправку, тщательно подготавливаются согласно процедурам, описанным в регистрационном досье. Переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, подготавливаются с использованием валидированного метода. 34. Для обеспечения гарантии правильного наполнения каждого баллона, переносной криогенной емкости следует проводить соответствующие проверки. 35. Каждый наполненный баллон до установки устройства контроля первого вскрытия как указано в пункте 36 данного Приложения контролируется с использованием соответствующего метода на отсутствие утечки. Используемый метод контроля не приводит к контаминации поверхности патрубка клапана баллона, и, по возможности, такой контроль осуществляется после отбора всех образцов для контроля качества. 36. После наполнения патрубки клапанов баллонов закрываются колпачками для защиты от контаминации. На баллоны и переносные криогенные емкости устанавливаются устройства контроля первого вскрытия. 37. Каждый баллон или переносная криогенная емкость маркируются с помощью этикеток. Номер серии и срок годности могут быть указаны на отдельной этикетке. 38. При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) используется валидированный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне и гомогенность смеси обеспечена.
Контроль качества
39. Каждая серия медицинского газа: баллоны, переносные криогенные емкости, резервуары в медицинских организациях - контролируется в соответствии с регистрационным досье и получает разрешение Уполномоченного лица на выпуск. 40. План отбора проб и объем проводимых испытаний отвечают следующим требованиям в отношении баллонов, если в регистрационном досье не установлено иное: 1) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, газ контролируется, как минимум, из одного баллона для установления подлинности и количественного определения; образцы отбираются от каждого цикла наполнения при замене баллонов, подключенных к коллектору; 2) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, то, по крайней мере, один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения проверяется на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался; 3) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то газ из каждого баллона контролируется на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ, при их наличии, испытание на подлинность выполняется для одного баллона из цикла наполнения или для каждого непрерывного цикла наполнения. Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования валидированных автоматизированных систем наполнения; 4) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, следует соблюдать те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, когда на линии осуществляется непрерывный контроль смеси газов, используемых для наполнения.
В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, следует придерживаться тех же принципов, как и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии на линии непрерывного контроля смеси газов, используемых для наполнения. Выполняются испытания на содержание воды, если не установлено иное. Возможно использование других методик отбора образцов и испытаний при наличии, как минимум, такого же уровня обеспечения качества. 41. Завершающие испытания переносных криогенных емкостей включают испытания на подлинность и количественное определение в каждой емкости, если иное не предусмотрено в регистрационном досье. Выборочный посерийный контроль может использоваться только в случае, если было продемонстрировано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждой емкости остались без изменений. 42. Не требуется проведение отбора образцов после повторного наполнения криогенных емкостей потребителей в месте использования: резервуары в медицинских организациях или переносные криогенные емкости из специально предназначенных цистерн при наличии документа, подтверждающего качество содержимого цистерны, сопровождающего поставку. Однако при этом после последовательных повторных наполнений следует продемонстрировать, что качество газа в емкостях поддерживается на установленном уровне. 43. Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией. 44. Не требуется проведение продолжающегося изучения стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено библиографическими данными.
Транспортирование газов
45. Наполненные газовые баллоны и переносные криогенные емкости защищаются во время транспортирования, в частности, доставляются заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования.
Термины и определения
Амбулаторный криогенный сосуд - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженного кислорода и использования газообразного кислорода на дому у пациента. Баллон - контейнер обычно цилиндрической формы, приспособленный для сжатого, сжиженного или растворенного газа, оснащенный приспособлением для регулировки спонтанного вытекания газа при атмосферном давлении и комнатной температуре. Газ - вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар и температуре +200С находятся полностью в газообразном состоянии или при +500С давление их паров превышает 3 бар. Газ как активная фармацевтическая субстанция - газ, предназначенный для использования в качестве активной фармацевтической субстанции для производства лекарственного препарата. Группа или связка баллонов - собранные и закрепленные вместе баллоны, подключенные через распределительный коллектор и транспортируемые и используемые как единое целое. Испытание гидростатическим давлением - испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями норм для проверки того, что баллоны или резервуары выдерживают запланированные высокие давления. Клапан - устройство для открывания и закрывания контейнера. Клапан удержания остаточного давления - клапан, установленный на баллоне и поддерживающий в использованном баллоне давление выше атмосферного с целью предотвращения контаминации внутреннего объема баллона. Контейнер - криогенный сосуд, бак, цистерна, мобильная криогенная емкость другого типа, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая находится в непосредственном контакте с медицинским газом. Криогенный газ - газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 1500С. Максимальный теоретический остаточный уровень примеси - газообразная примесь от возможного обратного потока газов, оставшаяся после предварительной обработки баллонов перед их наполнением. Расчет максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные. Медицинский газ - любой газ или смесь газов, являющиеся лекарственными препаратами. Обратный клапан - клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении. Откачивать - удалять остаточный газ из контейнера/системы с помощью вакуума до давления меньше чем 1,013 бар. Переносной криогенный сосуд - переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения в нем веществ в жидком состоянии. В контексте данного Приложения этот термин не включает понятие «цистерна». Продувка - удаление остаточного газа из контейнера или системы путем первоначального нагнетания давления с помощью используемого газа с последующим сбросом давления газа до 1,013 бар. Разделение воздуха - разделение атмосферного воздуха на составляющие его газы путем фракционной дистилляции при криогенных температурах. Распределительный коллектор - оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров. Резервуар - стационарный термически изолированный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа, также называемый «стационарный криогенный сосуд». Сброс давления - операция по удалению остаточного газа из контейнера или системы до величины остаточного давления 1,013 бар путем соединения контейнера или системы с атмосферным воздухом. Сжатый газ - газ, расфасованный под давлением с целью транспортирования, который остается полностью в газообразном состоянии при температуре выше минус 500С. Сжиженный газ - газ, расфасованный с целью транспортирования, который остается частично жидким или твердым при температуре выше минус 500С. Цистерна – в контексте данного Приложения – термически изолированный контейнер, установленный на транспортное средство для перевозки сжиженного или криогенного газа.
|
