 |  |
ЛИПИДЫ УГЛЕВОДЫ
 |  |
ЖК Гн Гл
 |  | ||||
 |
АцетоацетилКоА АцетилКоА ПВК
 | |||
 | |||
Н2О ЦТК
СО2
 | |
Кетогенные аминокислоты Гликогеные аминокислоты
 |  | ||
Аминокислоты
NH3
 |
БЕЛКИ
68. ПАТОЛОГИЯ БЕЛКОВГО ОБМЕНА И ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ В МЕДИЦИНЕ.
Белковое голодание. В настоящее время идентифицировано более 200 различных белков плазмы, клеток крови, биологических жидкостей и тканей. Это позволяет понять почему дефицит белка даёт многочисленные дефекты. Следствием белкового голодания является белковая недостаточность, которая однако может быть следствием не только дефекта белка, но и ряда заболеваний даже при достаточном поступлении белка с пищей. Белковая недостаточность развивается как при полном и частичном голодании, так и при приёме однообразного белкового питания, когда в диете преобладают белки растительного происхождения. Результатом этого является развитие ОАБ, гипопротеинемии, нарушение осмотического давления (вследствие дефицита альбуминов, которые связывают воду, осмотическое давление плазмы падает и жидкость уходит в ткани, вызывая отёк)
Тяжёлой формой пищевой дистрофии при белковой недостаточности является квашиоркор. Заболевание распространяется среди детей развивающихся стран: Азии, Африки, Лат. Америки. Причина квашиоркора – дефицит белков в пище. Новорожденный ребёнок до 3-х летнего возраста вскармливается молоком матери, потом потребляет низкобелковую диету (вода, рис, фрукты). В результате уровень поступающего в организм белка снижен, снижается соответственно уровень и активность протеаз, вследствие этого белок плохо усваивается.
Так как белки необходимы для образования транспортных форм липидов (липопротеидов), то их дефицит приводит к дефекту синтеза липопротеидов и нейтральный жир накапливается в печени, вызывая жировую дегенерацию.
Белок необходим для синтеза гемоглобина, то дефект белка проявляется в виде анемий. Белки необходимы для облегчения иммунологической защиты, их дефицит ведёт к развитию вторичного иммунодефицита. Вследствие недостатка альбуминов возникает отёчность.
Белки необходимы организму как главные пластические элементы, поэтому при квашиоркоре наблюдается остановка роста, атония мышц, нарушение репарации и регенерации кожи. Кожа имеет вид красной корочки, как поле ожога.
Одним из более ранних нарушений азотистого обмена при белковой недостаточности является резкое снижение интенсивности дезаминирования, трансаминирования и биосинтеза аминокислот, а также мочевины. Эти нарушения обусловлены недостаточным синтезом белковой части ферментов, катализирующих эти реакции. Источник составляет аргиназа, активность которой не нарушается. Следствием этих нарушений является повышение концентрации аминокислот в крови (до 10-25%, в норме 1-2%) и снижение мочевины.
При белковой недостаточности отмечены также специфические изменения обмена отдельных аминокислот. В частности нарушение обмена триптофана сопровождается накоплением ксантуреновой кислоты, которая оказывает токсическое действие на в -клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, являясь тем самым одним из этиологических факторов диабета.
Все патологические белки делятся на 2 группы:
1. Первично-патологические (синтезированы за счёт дефектного генома).
2. Вторично-патологические (они возникают благодаря постороннему воздействию: так, например, введение антибиотиков на этапе трансляции белка, при нарушении процессинга белка. Извращение процессинга возникает при воздействии токсических веществ (например, возникновение глюкозилированного гемоглобина при сахарном диабете обусловлено тем, что альдегидная группа глюкозы взаимодействует с аминогруппой глобина)
Кроме дефектов белков-ферментов, могут возникать дефекты белков неферментной природы:
- индивидуальных белков плазмы (альбуминов), белков системы свёртывания крови, гемоглобина, иммуноглобулинов, белков комплимента и т.д.
Различают первичные и вторичные протеинопатии:
Первичные обусловлены дефектом на уровне генома и являются результатом генетически направленной транскрипции и трансляции (фенилкетонурия).
Вторичные – приобретённые в результате изменения условий жизни, под действием токсинов и лекарств.
Первичные протеинопатии: серповидноклеточная анемия (нарушение синтеза гемоглобина), болезнь Вильсона-Коновалова (проявляется в 10-12 лет, причина – отсутствие циррулоплазмина – Cu-переносящего белка; медь накапливается в печени, роговице, почках, узлах ЦНС, вызывая дегенерацию).
Нарушение обмена аминокислот бывает 4 типов:
1 тип – высокое содержание аминокислот в крови и моче, вследствие дефекта белковых частей ферментов.
2 тип – высокое содержание аминокислот в моче, вследствие нарушения реабсорбции в почечных канальцах (гомоцистеинурия, аденинсукцинатацидурия)
3 тип – связаны с наследственными нарушениями транспорта аминокислот в почках (цистиноз).
4 тип – генерализованная гипераминоацидурия, вследствие вторичных нарушений (гипертириоз).
Цистиноз – метаболический дефект, связанный с врождённым нарушением реабсорбционной функции проксимальных канальцев. В результате почти все аминокислоты (кроме циклических) в канальцах почек не всасываются. Следствием этого являются увеличение в 5-10 раз экскреции аминокислот, причём в 20-30 раз цистина и цистеина и избирательное отложение цистина в селезёнке, почках и коже. При цистинозе образование камней почти не происходит.
Цистинурия отличается тем, что метаболический дефект выражается в выделении с мочой в 50 раз больше нормы 4 аминокислот – цистеина, лизина, аргинина, орнитина. Уровень цистина в крови нормальный. Люди с цистинурией клинически здоровы, за исключением тенденции к образованию камней.
Гомоцистинурия – по частоте уступает только фкенилкетонурии, полиморфное заболевание.
Встречается 3 формы:
1. Тромбоэмболия, изменение скелета, умственная отсталость, с мочой выбрасывается большое количество метионина, оксипролина, глюкокозаминогликанов, в крови повышена концентрация метионина.
2. Связана с дефектом использования витамина В6.
3. Связана с нарушением метаболизма фолиевой кислоты.
Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олгофрения) развивается в результате потери способности организма синтезировать фенилаланингидроксилазу а также нарушения метаболизма фениланина только по пути образования фенилПВК. Характерной чертой болезни является резкое замедление умственного развития (накопление фенилаланина в тканях мозга вызывает дегенерацию), а также экскреция с мочой больших количеств фенилПВК и фенилацетилглутамина. Развитие болезни можно предотвратить, если исключить приём фенилаланина с пищей с самого рождения ребёнка.
Алкаптонурия характеризуется экскрецией с мочой больших количеств гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородом воздуха придаёт моче тёмную окраску. В далеко зашедших случаях развивается охроноз, отложение пигмента в тканях и потемнение носа, ушей и склеры. Метаболический дефект связан с отсутствием оксидазы гомогентизиновой кислоты.
Альбинизм характеризуется врождённым отсутствием пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозин – фермент, катализирующий превращения тирозина в ДОФА, который является предшественником меланина.
Болезнь Хартнупа характеризуется специфическими нарушениями обмена триптофана.
ТРП
Повышенная концентрация индолилацетата,
индолилацетилглутамина и индикана
Синдром Тада
(дефицит витамина РР, Сидром Прайса (повышенная концентрация кинуре
психические растройства) нина)
При этих нарушениях клинические проявления различны: дерматиты, психоневротические расстройства, депрессии, фобии, нарушение функций ЖКТ.
69. ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ В МЕДИЦИНЕ.
Глутамин: участвует в белковом и углеводном обмене. Стимулирует энергетические процессы, участвует в энергообеспечении мозга, нейромедиатор синапсов, способствует синтезу ацетилхолина, АТФ, переносу К. В составе миофибрина входит в состав мышечной ткани.
Используется в медицине при заболеваниях ЦНС: эпилепсии, психозах, депрессиях, интоксикациях.
В педиатрии: при задержке психического развития, при синдроме Дауна, церебральногм параличе, используется в виде калиевой соли при отравлениях.
Метионин: применяется и для детей, и для взрослых. Он содержит метилную группу, которую отдаёт на синтез холина для фосфолипидов, тем самым он способствует удалению жира из печени, то есть оказывает синотропный эффект. Метионин используется для синтеза фосфолипидов, катехоламинов. Креатинфосфата, активирует витамин В12, витамин С и фолиевую кислоту. Используется при жировой дегенерации печени.
Цистеин: участвует в обмене веществ хрусталика, его метаболизм нарушается при катаракте, поэтому и используется для её лечения.
Церебролизин – свободный от белка гидролизат мозга, содержащий 18 аминокислотных остатков. Применяется при травмах мозга, кровоизлияниях, эпилепсии.
70.СТРОЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ СЛОЖНЫХ БЕЛКОВ.
Сложные белки (протеиды) содержат 2 компонента:
простой белок + простетическая группа.
Выделяют следующие сложные белки:
- гликопротеиды - хромопротеиды
- липопротеиды - металлопротеиды
- фосфопротеиды - нуклеопротеиды
Гликопротеиды: сюда относятся собственно гликопротеиды и глюкозаминогликаны (нейтрольные и кислые). Они содержат окло 4% углеводов: глюкозу маннозу, галактозу, ксилозу, арабинозу, глюкуроновую, нейроаминовую кислоты.
Связь между углеводным компонентом и белковой частью в разных гликопротеидах осуществляется через одну из трёх аминокислот: аспарагин, серин или треонин.
К гликопротеидам относятся все белки плазмы крови (кроме альбуминов), трансферрин, церулоплазмины, групповые специфические факторы крови, холинэстераза.
Гликопротеижы, входящие в состав клеточных мембран участвуют в иммунологических реакциях.
Хромопротеиды состоят из простого белка и связанного с ним окрашенного небелкового компонента.
Различают гемопротеиды (содержащие в качестве простетической группы Fe) – гемоглобин, миоглобин и ферменты (каталазы, пероксидаза и все цитохромные системы: Р450, В5, а, в, с, аа3; магний-порфирины, флавопротеиды (в качестве простетической группы содержат Фн и ФАД), ксантиноксидаза, альдегидоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, дегидрооратат дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа и транспортирующий электроны флавопротеид. Последний акцептирует электроны от ФАД*Н2.
Липопротеиды: ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП и хиломикроны.
В образовании липопротеидов участвуют нековалентные силы различной природы: если в образовании липопротеидов участвуют фосфолипиды. То между фосфолипидом и белковой молекулой возникает ионная связь, если радикалы жирных кислот – то между ним и белком образуется гидрофобное взаимодействие.
Фосфопротеиды: характерной особенностью структуры фосфопротеидов является то, что фосфорная кислота оказывается связанной сложноэфирной связью с белковой молекулой через гидроксильные группы главным образом серина и в меньшей мере треонина:
HOOC
|
CH – NH2 O
| ||
CH2 –O – P – OH
|
OH
фосфосерин
К фосфопротеидам относятся: казеиноген молока, вителлин, вителлинин и фосфитин (из из желтка куриного яйца).
Металлопротеиды: типичные представители: ферритин, трансферрин и гемосидерин.
Ферритин выполняет роль депо железа в организме, содержание Fe может достигать 40%.
Трансферрин служит физическим переносчиком железа в организме. Содержание Fe до 0,14%, одна молекула трансферрина содержит 2 атома Fe, которые соединяются с белками координационными связями с участием гидроксильных групп тирозина.
Гемосидерин – содержание железа до 20%, на 25 состоит из нуклеотидов и углеводов.
Нуклеопротеиды состоят из белков и нуклеиновых кислот. Различают два типа:
- дезоксирибонуклеопротеиды (ДРНКП) (ДНП)
- рибонуклеопротеиды (РНП)
Относительно белкового состава ДНП известно, что все 5 классов гистонов различаются размерами, аминокислотным составом и величиной заряда (всегда «+»):
Н1 – гистоны, богатые лизином.
Н2а и Н2б – гистоны, умеренно богатые лизином
Н3, Н4 и Н5 – богатые аргинином.
Гистоны – простые белки щелочного характера (20 – 30% аргинин и лизин) Гистоны укладываются попарно в 8 пар, формируя нуклеосомы; нуклеосомы объединяются в полисомы, которые являются структурами хроматина. То есть в состав хроматина входит 1 молекула ДНК (длина её около 8нм. Но благодаря суперхроматизации укладывается в 5нм), гистоновые и негистоновые белки.
Обмен нуклеопротеидов (переваривание и всасывание):
Поступающие с пищей нуклеопротеиды под влиянием белковых ферментов желудка и кишечника, частично HCl, распадаются на полипептиды и нуклеиновые кислоты. Белковая часть гидролизуется до свободных аминокислот подобно другим пищевым белкам. Распад нуклеиновых кислот осуществляется в основном гидролитическим путём в тонком кишечнике под действием ДНК-азы и РНК-азы панкреатического сока. Продуктами реакции при действии РНК-аз являются пиримидиновые мононуклеотиды, сеть ди- и тримононуклеотидов и РНК-азо-резистентные олигонуклеотиды. Под действием ДНК-азы образуются динуклеотиды, олигонуклеотиды и немного мононуклеотидов.
Затем под действием фосфодиэстераз олигонуклеотидов расщепляются до мононуклеотидов.
Относительно дальнейшей судьбы мононуклеотидов существует 2 предположения:
1. Мононуклеотиды под действием кислойи щелочной фосфотаз расщепляются на нуклеотиды и Н3РО4 и в таком виде всасываются.
2. Мононуклеотиды всасываются целиком в стенку кишечника, где и подвергаются гидролизу под действием нуклеотидаз энтероцитов.
Образовавшиеся нуклеотиды расщепляются под действием нуклеозидфосфарилаз до свободных азотистых оснований и пентоз.
Однако, надо отметить, что поступающий с пищей мононуклеотиды клетками практически не используются, клетка сама синтезирует их из интермедиатов промежуточного обмена (NH3, АСП, ГЛИ, Н3РО4, СО2) Это небходимо для обеспечения антиканцерогеных свойств.
71. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВОГО КОЛЬЦА. РЕГУЛЯЦИЯ.
Как было сказано, для синтеза пуриновых нуклеотидов готовые (поступающие с пищей) пуриновые основания не используются. Их синтез осуществляется из низкомолекулярных предшественников – продуктов обмена белков и углеводов.
Полная схема: СО2
глицин
СH N
Источник АСП
N C
 |  |
CH метилТГФК
ФормилТГФК CH
 |
N NH
Амидный азот ГЛИ
оследовательность реакций:
O – Ф
O – СН2 O АТФ АМФ CH2 O
|
HO – P = C
| пирофосфоциклаза O – Ф – О – Ф
OH OH OH ОН ОН
Рибозо-5-фосфат фосфорибозил
пирофосфат
O – Ф
| NH2
СН2 |
ГЛИ ГЛУ О ГЛИ CH2
синтетаза |
амидотрансфераза NH2 O = C – NH – риб
глицинамидрибонуклеотид
OH OH АТФ АДФ
5-фосфорибозиламин
O O
// //
NH – C –H ГЛИ ГЛУ NH – C – H
трансформиаза | |
CH2 амидолигаза CH2
| |
O = C – NH NH – риб-Ф
|
риб-Ф
формилглицинамидрибоуклеотид CH2 – COO
|
CH – NH
| C
N CO2 COOH | N
H2C CH C CH
| АСП || аденилосукцинат
H2N – C H2N – C лиаза
| N N
H | |
риб-Ф риб-Ф
аминоимидазолрибонуклеотид
O O
|| ||
H2N – C N C N
инозинлиаза
C CH HN C
|| CH
H2N – C HC C
N
| N N
риб-Ф |
риб-Ф
инезиновая кислота (ИМФ)
ИМФ-дегидргеназа ацетилсукцинатсинтетаза
ИМФ
НАД
АСП
НАД*Н
O COOH
|| |
HN N CH – CH2 – COOH
|
// N NH
O NH | |
риб-Ф N
ксантозиновая кислота N
N N
|
риб-Ф
аденилоянтарная кислота
 |
O
||
N
HN
NH2
H2N N |
| N N
риб-Ф
гуаниловая кислота (ГМФ)
N
N |
риб-Ф
адениловая кислота (АМФ)
Образование ГДФ (ГТФ) и АДФ (АТФ) идёт по уравнению:
Нулеозидмоно
Фосфаткиназа ГМФ + АТФ ГДФ + АДФ
Субстратное фосфорилирование
Нуклеозидди ГДФ + АТФ ГТФ + АДФ
фосфаткиназа
Следует указать, что быстрорастущие ткани используют пути синтеза пуриновых нуклеотидов из свободных азотистых оснований: аденина, гуанина и гипоксантина.
 |  |  |
АДЕНИН ГИПОКСАНТИН ГУАНИН
ФРПФ ФРПФ ФРПФ
Аденозинфосфо Гуанозинфосфорибозил
рибозилтрансфераза трансфераза
ФФн ФФн ФФн
АМФ ИМФ ГМФ
При недостаточности этих ферментов нарушается «путь спасения» (все вышеуказанные реакции) и возникает поражение ЦНС, умственная отсталость и летальный исход.
Регуляция синтеза пуринов осуществляется по принципу обратной связи:
ФРПФ
ГЛИ
ФРПФ - амидотрансфераза
ГЛУ
фосфорибозиламид
 |
 |  |
АМФ ИМФ ГМФ
Аденилосукцинат ксантозиловая кислота
АМФ и ИМФ ингибируют первую стадию синтеза при избытке. А также избыток АМФ ингибирует собственный синтез ГМФ, и наоборот, накопление ГМФ подавляет свой синтез, не ингибируя синтез АМФ.
