Процессы свёртывания обязательно должны контролироваться. Поддержание крови в жидком состоянии, контроль скорости активации факторов свёртывания и реакций между ними, устранение сыгравших свою роль тромбов, обеспечиваются антикоагуляционными механизмами, представленными естественными антикоагулянтами и фибринолитической системой.
1.3.1. Физиологические антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты синтезируются в основном клетками неповреждённого эндотелия и с постоянной скоростью выделяются в кровоток. Там они нейтрализуют факторы коагуляции, поэтому кровь остаётся в жидком состоянии. Вторичные образуются в результате коагуляционных реакций и фибринолиза, тормозят свёртывание по механизму отрицательной обратной связи.
К первичным антикоагулянтам относятся:
· антитромбин III;
· гепарин;
· протеин С;
· протеин S;
· ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);
· гепариновый кофактор II.
· ингибиторы протеаз.
1) антитромбин III — основной универсальный антикоагулянт, являющийся ингибитором протеаз. Синтезируется эндотелием сосудов, угнетает активность всех протеолитических ферментов крови, в том числе тромбина, калликреина, плазмина, ф.ХIIа, ф.ХIа, ф.Ха, ф.IХа;
2) гепарин (антитромбин II) — гликозаминогликан, освобождающийся тканевыми базофилами и базофилами крови при их дегрануляции. Антикоагулянтными свойствами обладает не сам гепарин, а комплекс гепарина с антитромбином III. Благодаря гепарину антитромбин III фиксируется на поверхности эндотелия сосудов, где его антикоагулянтные свойства во много раз возрастают;
3) α1-антитрипсин, α2-макроглобулин, ингибитор С1-компонента комплемента — все они являются неспецифическими ингибиторами протеаз, в том числе и факторов свертывания крови. Другим ингибитором свертывания является гепариновый кофактор II. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином, однако клиническая значимость его невелика. К антикоагулянтам относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он тормозит комплекс VIIа и III тканевого факторов и образование ф.Xа по внешнему пути коагуляции.
Плазменные гемостатические и антигемостатические сериновые протеиназы находятся под контролем растворимых ингибиторов, большинство которых принадлежит к семейству так называемых серпинов («ser ine p rоtease in hibitors») и кунинов. Это важные факторы, локализующие фибринообразование и фибринолиз.
Антикоагулянтная система протеина С включает в себя целую цепь последовательных биохимических реакций. Образующийся в процессе коагуляции тромбин, связывается на эндотелии с мембранным гликопротеином – тромбомодулином, вследствие этого теряет всю свою коагуляционную активность, но сохраняет способность активировать протеин С. После этого активированный протеин С связывается с протеином S (кофактор), а затем на фосфолипидной поверхности этот комплекс расщепляет фактор Vа и фактор VIIIа. Этот механизм эффективно предупреждает дальнейшее образование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма. Поэтому тромбин, поставляемый стенкой сосуда, не должен восприниматься как чисто гемостатический агент. Он стимулирует протен-С-зависимую антикоагуляцию и лизирует V, VII и XI факторы свёртывания.
Таким образом, совместное действие эндотелиальных поверхностных комплексов тромбомодулин- протеин-С- протеин-S- кальций и гепарин-антитромбин III – тромбин позволяет блокировать и устранить факторы коагуляции II, III, V и с VIII по XII (рис.9).
Рис. 9. Механизм работы протеин С-зависимой антикоагуляции.
Наследственные дефекты протеина С и его кофактора – протеина S служат главными предпосылками флеботромбоза и тромбофлебита.
Вторичными антикоагулянтами являются продукты деградации фибриногена и фибрина. Они тормозят конечный этап коагуляции. К ним относятся:
1) Наиболее крупный фрагмент X является тромбин-связывающим, более мелкий Y -конкурентный ингибитор тромбина (антитромбин I), задерживает полимеризацию фибрина; Фрагменты D и Е- наименьшие, ингибиторы агрегации кровяных пластинок.
2) комплексы: фибриноген + гепарин; простагландины + гепарин; серотонин + гепарин; ф.XIII + гепарин препятствуют процессам полимеризации фибрина, блокируют ф. XIII.
Система фибринолиза.
Фибриновый сгусток, образовавшийся в результате свертывания крови, в дальнейшем подвергается лизису под влиянием центрального фермента фибринолитической системы плазмина. Он возникает при активации неактивного предшественника, белка плазминогена и приводит к появлению продуктов деградации фибриногена и фибрина и восстановлению проходимости сосудов. Кроме того, фибринолитическая система контролирует заживление ран и выполняет ряд других важных функций.
Основные компоненты системы фибринолиза:
· плазминоген;
· центральный фермент – плазмин;
· активаторы проферментов фибринолиза;
· ингибиторы фибринолиза.
Конверсия плазминогена в плазмин стимулируется активаторами и тормозится ингибиторами. Часть активаторов сосудистого происхождения (внутренний механизм активации фибринолиза), а другие- тканевого происхождения (внешний механизм активации фибринолиза) (рис.10).
Рис. 10. Основные механизмы функционирования фибринолитической системы.
Плазминоген выделяется в плазму крови макрофагами печени, почками, эозинофилами и включается в состав тромба в неактивной форме. Основным активатором внешнего механизма (наиболее мощный) является тканевый активатор плазминогена (tPA), синтезирующийся в эндотелии, мезотелии, макрофагальных клетках. Данный стимулятор образования плазмина циркулирует в неактивной, связанной с ингибитором ИАП-1 форме, а избавившись от его действия, превращает плазминоген в плазмин. Другой важный активатор плазминогена – одноцепочная урокиназа (продукт фибробластов, макрофагов и эндотелиоцитов, в норме способствующая деградации межклеточного матрикса) циркулирует в свободной от ингибиторов форме и потенцирует действие tPA. Внутренняя активация осуществляется преимущественно комплексом ф.XIIa с высокомолекулярным кининогеном и калликреином (так называемый XIIa - зависимый фибринолиз) и стартует одновременно с запуском свёртывания. Одновременно, концевой пептид, потерянный фактором Хагемана, также запускает продукцию плазмина. Кроме того, плазминоген может подвергаться расщеплению с образованием плазмина в результате активации системы комплемента. Фибринолиз может быть двух видов: первичный и вторичный. Первичный фибринолиз вызывается гиперплазминемией, при поступлении в кровь большого количества активаторов плазминогена и не отражает реакцию организма на повышение фибрина. В большинстве случаев наблюдают вторичный фибринолиз вследствие активации плазминовой системы в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, вызванное поступлением в кровоток тромбопластических веществ. Активаторы плазминогена преобразуют его в плазмин, который вызывает протеолиз как самого сгустка фибрина, так и фибриногена. Результатом фибриногенолиза является образование в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ). Наиболее крупный фрагмент X является тромбин-связывающим, более мелкий Y -конкурентный ингибитор тромбина (антитромбин I), задерживает полимеризацию фибрина. Фрагменты D и Е- наименьшие, ингибиторы агрегации кровяных пластинок. Плазмин не является специфической протеолитической серинпротеазой, он гидролизирует факторы свёртывания, активирует систему комплемента, тромбоспондин, ряд клеточных рецепторов. Система плазменных факторов фибринолиза, работает в тесном взаимодействии с плазменными ингибиторами сериновых протеаз. Важнейшими ингибиторами фибринолиза являются антиплазмины I ряда - ИАП-1, ИАП-2 и α2-антиплазмин. Менее значимы ингибиторы II ряда – α2-макроглобулин, α1-антитрипсин, антитромбин III и С1-ингибитор. В условиях нормального хода локального гемостаза плазмин работает лишь внутри сгустка, поэтому физиологический фибринолиз не выходит за пределы тромба, а количество ПДФ минимально. ПДФ в кровотоке – свидетельство регионального или системного фибринолиза в жидкой фазе. Большое клиническое значение имеет определение в крови одного из ПДФ, а именно D-димера, так как этот показатель является наиболее надежным маркёром образования фибрина внутри сосуда. ПДФ- медиаторы воспаления, хемоаттрактанты фагоцитов и пирогены.
Следует помнить, что и белки свёртывающей, противосвёртывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой системы и системы комплемента образуют единую систему плазменных медиаторов воспаления. Активация любой из этих систем представляет собой аутокаталитический процесс протеолиза и влечёт за собой активацию остальных систем.
