Лекарства этой группы часто называют пероральными антикоагулянтами (ПА). По механизму действия они являются антагонистами витамина К, играющего ключевую роль на заключительном этапе синтеза ряда важнейших факторов свертывания.
Переход ряда факторов коагуляции в активную форму происходит в результате карбоксилирования остатков их глутаминовой кислоты с помощью витамина К. В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем вновь восстанавливается эпоксид-редуктазой в активную форму. ПА ингибируют эпоксид-редуктазу, препятствуя восстановлению витамина К. В результате этой блокады нарушается процесс карбоксилирования и образуются неактивные витамин К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX, X, протеины С и S).
Таким образом, ПА ингибируют II, VII, IX и X факторы коагуляции, вызывая замедление свертывания крови и блокаду его активации по внешнему пути (через фактор VII). Необходимо иметь ввиду, что одновременно с факторами свертывания подавляются и естественные антикоагулянты - протеин С и его кофактор протеин S, что весьма важно, т.к. нарушает баланс между свертывающей и противосвертывающей системами.
Ввиду того, что ранее синтезированные активные факторы коагуляции продолжают еще некоторое время циркулировать в крови, эффект ПА наступает медленно, с задержкой на 24-48 ч.
Основной метод контроля действия ПА - протромбиновое время (ПВ), отражающее работу плазменных факторов свертывания при активации по внешнему механизму. Т.к. величина ПВ зависит и от используемого в лаборатории тромбопластина, то для более корректной оценки принято рассчитывать протромбиновый индекс (ПИ): отношение ПВ нормальной плазмы к ПВ исследуемой плазмы, выраженное в процентах. Все шире используется международное нормализованное отношение (МНО), как отношение ПВ исследуемой плазмы к ПВ нормальной плазмы, возведенное в степень, равную "международному индексу чувствительности", полученному при сравнении используемого в лаборатории тромбопластина с Референтным Стандартом, зарегистрированным ВОЗ.
Таким образом, действие ПА проявляется удлинением ПВ, уменьшением ПИ и увеличением МНО.
Монокумарин
Варфарин (Кумадин)
Начало действия чрез 12-48 ч, пик эффекта на 3-5 день, продолжительность действия до 5 сут.
Показания: профилактика тромбоза и тромбоэмболий; повторный инфаркт миокарда; острый тромбоз вен и тромбоэмболия легких (вместе с гепарином); постоперационный тромбоз; подготовка к кардиоверсии по поводу мерцания-трепетания предсердий; хирургическое или тромболитическое лечение тромбозов (в дополнение); протезирование клапанов сердца и сосудов (в т.ч. в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); хроническая форма мерцания предсердий; вторичная профилактика ИМ; тромбоз периферических артерий.
Противопоказания: острое кровотечение; выраженные нарушения функции печени и почек; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; беременность и кормление грудью.
Применение: Суточная доза внутрь в один прием в одно и то же время суток. Начальные дозы Вф обычно составляют 2,5-5 мг (1-2 таблетки по 2,5 мг). Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от уровня международного нормализованного отношения (МНО). В случаях острого тромбоза Вф комбинируют с гепарином, который отменяют только после наступления антикоагулянтного действия Вф (на 3-5 день лечения).
Особенности приема при операциях
У больных, принимающих варфарин, при внезапном прекращении его приема повышается риск тромбоэмболии. С другой стороны при продолжении приема повышена угроза послеоперационного кровотечения. Поэтомуприем варфарина прекращают примерно за 4 дня до операции с тем, чтобы МНО снизился до 1,5 и ниже. Для замещения варфарина рутинно используется внутривенная инфузия гепарина, продолжающаяся до б часов до начала операции; скорость поддерживается на основании данных АЧПВ (активированное частичное протромбиновое время) в пределах 1,5 - 2,5. Если после операции требуется полная антикоагуляция, то инфузию гепарина начинают через 12 часов после ее (операции) окончания с проверкой АЧПВ каждые 4 - б часов. Прием варфарина начинают тогда, когда больной может принимать оральные препараты. Альтернативой внутривенному введению гепарина служит подкожное введение низкомолекулярного гепарина. Однако следует иметь ввиду, что длительность действия такого гепарина выше обычной.
Больные, принимавшие варфарин не менее З месяцев, обычно не нуждаются в предоперационном введении гепарина, но должна получать его в послеоперационном периоде до тех пор, пока не начнется прием и действие варфарина.
В отечественной хирургической практике варфарин можно назначать больным, нуждающимся в длительной профилактике только по следующей схеме: прием препарата в дозе 2,5–5 мг начинают через 3–5 сут после операции на фоне гепаринотерапии. Достигают желаемого эффекта (т.е. при определении МНО с периодичностью 1 раз в сутки получают подряд 2 одинаковых результата в интервале 2,0–3,0), затем уменьшают дозу гепарина и в течение 1–2 дней его отменяют. В дальнейшем дозы варфарина устанавливают индивидуально, контролируя МНО в 1-ю неделю ежедневно, затем по мере получения стабильного уровня гипокоагуляции кратность контроля постепенно уменьшаю
Контроль лечения осуществляют по уровню МНО. Этот параметр определяют исходно, а затем ежедневно в первые дни лечения или не реже 1 раза в 2-3 дня при более медленном подборе дозы. При достижении целевого уровня МНО в двух повторных исследованиях, последующие пробы крови забирают еженедельно. Если в течение месяца МНО остается стабильным, контрольные исследования МНО выполняют 1 раз в 4-8 недель.
Перед проведением кардиоверсии назначают курс терапии варфарином (реже аспирином). Для того, чтобы убедиться, что степень свертываемости крови находится на приемлемом уровне, проводят анализ крови с определением протромбинового индекса (ПТИ) или международного нормализованного отношения (МНО).
Побочные эффекты и осложнения: кровотечения (0,9-2,7%), повышенная кровоточивость, кровоизлияния, редко -диарея, повышение трансаминаз, васкулит, экзема, некроз кожи, алопеция, очень редко - синдром "голубых пальцев стоп".
Дикумарины
Синкумар
Начало действия чрез 12-24 ч, пик эффекта на 2-3 день, продолжительность действия до 4 сут.
Показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения: см. Вф.
Применение: начальные дозы 4-8 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.
Индандионы
Фенилин (Атромбон, Фениндион, Эмандион, Тромбозол, Тромбофен)
Начало действия через 8-10 ч, пик эффекта через 24-30 ч, продолжительность действия до 3-4 сут.
Показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения: см. Вф.
Применение: начальные дозы 30-60 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.
Тромболитики
Препараты стимулируют эндогенный фибринолиз - природный механизм разрушения образовавшихся тромбов.
Фибринолитическая система крови состоит из плазминогена и связанных с ним ферментов, ее функция - удаление избытка фибриновых сгустков для восстановления проходимости сосуда.
Плазминоген - гликопротеид, который синтезируется в печени и постоянно циркулирует в плазме, он способен связываться с фибрином тромба. После ферментативного превращения (активации) из неактивного плазминогена образуется плазмин - сериновая протеаза, которая расщепляет фибрин, фибриноген, а также V и VIII, XII факторы свертывания крови, уменьшает адгезию тромбоцитов и вызывает их дезагрегацию.
Основным и специфичным активатором плазминогена является тканевый активатор плазминогена (ТАП), вырабатываемый эндотелиоцитами. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: а) ТАП связывается с плазминогеном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; б) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; в) образующийся плазмин расщепляет фибрин и тем самым разрушает тромб.
Способностью активировать плазминоген обладают также некоторые эндогенные (урокиназа или тканевый активатор плазминогена урокиназного типа, фактор XII, калликреин, кинины) и экзогенные факторы (бактериальные стрептокиназа и стафилокиназа).
Современные фибринолитические (тромболитические) средства основаны на стимуляции образования плазмина из эндогенного плазминогена, а не введении плазмина извне.
Классификация
К числу тромболитиков - активаторов плазминогена относят:
- препараты бактериальной природы (стрептокиназа, анистреплаза, стафилокиназа),
- препараты тканевого активатора плазминогена (в т.ч. рекомбинантный и мутантные ТАП),
- урокиназу и ее аналоги и др.
Первое поколение тромболитиков (стрептокиназа, урокиназа) не обладает фибрин-специфичностью, т.е. активирует как фибрин-связанный, так и свободно циркулирующий плазминоген. Это приводит к значительному системному фибринолизу, истощению фибриногена и антиплазмина, что увеличивает риск кровотечений.
Второе поколение тромболитиков (препараты ТАП, препараты проурокиназы, анистреплаза, стафилокиназа) характеризуется высокой специфичностью по отношению к связанному с фибрином плазминогену, хотя и вызывает умеренный системный фибринолиз, сопровождаемый повышенным риском внутричерепных кровоизлияний.
Препараты третьего поколения (мутантные формы ТАП - ретеплаза, тенектеплаза, монтеплаза, ланотеплаза; химерные молекулы, содержащие активные фрагменты ТАП или урокиназы) наряду с высокой избирательностью действия обладают различными дополнительными преимуществами, многие из этих лекарств еще проходят клинические испытания.
Наиболее изученные и применяемые тромболитики - стрептокиназа и алтеплаза (препарат ТАП).
Общие принципы применения тромболитиков
1. Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тромболизиса при ОКС с подъемом ST отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы ИМ результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.
2. Основные показания к назначению тромболитиков: ИМ с подъемом ST, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы и тромбоэмболии периферических артерий, тромбозы искусственных клапанов сердца, сосудистых шунтов и катетеров;
3. Выраженность тромболитического эффекта зависит от дозы введенного препарата, при недостаточной дозе лекарство инактивируется антиплазмином, при избыточной - может вызвать выраженный системный фибринолиз с опасным кровотечением;
4. Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом, за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (аспирин) и антитромбинов (гепарины в/в) на протяжении нескольких дней;
5. У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Возможные причины неэффективности тромболизиса при ОКС это: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧКВ, тяжелый спазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза;
6. Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в т.ч. внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анистреплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок. При необходимости повторного фибринолиза в сроки от 5 дней до 12-24 мес после предшествующего применения стрептокиназы или АПСАК необходимо использовать другие тромболитики для предотвращения резистентности и анафилаксии из-за возможной выработки антистрептококковых антител;
7. Поскольку все тромболитики - белковые препараты, их вводят внутривенно (реже внутрикоронарно) не смешивая с другими лекарствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют лекарства с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе;
8. Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3-х, а лучше - 24 часов после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.
Показания к назначению тромболитиков при ОКС
Основным показание является ИМ с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики.
Противопоказания к назначению тромболитиков
Абсолютные: Внутричерепное кровоизлияние любой природы; внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая); ишемический инсульт в течение 3-х месяцев; подозрение на расслоение аорты; активное кровотечение; значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3-х предшествующих месяцев.
Относительные (рассматриваются с учетом вероятной пользы и риска): длительная тяжелая плохо контролируемая артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе; ишемический инсульт в анамнезе более 3-х месяцев назад, деменция; травматичная или длительная (> 10 минут) сердечно-легочная реанимация, травма или крупная хирургическая операция, включая лазеротерапию сетчатки < 3-х недель назад; недавнее (в течение последних 2-4 недель) внутреннее кровотечение; пункции сосудов в местах, не поддающихся компрессии (например кава-катетеризация); беременность; обострение язвенной болезни ("активная" пептическая язва); лечение антикоагулянтами на момент поступления (чем выше МНО, тем выше риск кровотечений); тромбоз глубоких вен нижних конечностей, наличие тромба в полостях сердца, острый перикардит или инфекционный эндокардит, обширные ожоги, диабетическую геморрагическую ретинопатию.
Осложнения тромболитической терапии
Осложнения тромболитической терапии связаны либо с основным механизмом действия тромболитиков (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо с антигенными свойствами (анафилаксия, сыпь, лихорадка, васкулиты, пневмониты и т.д.)
Стрептокиназа
(Авелизин, Кабикиназа, Стрептаза, Целиаза)
Механизм действия: Стрептокиназа (СК) - фермент гемолитического стрептококка С, непрямой активатор плазминогена. Действие заключается в ковалентном связывании с одной молекулой плазминогена с образованием активного комплекса "стрептокиназа-плазминоген", который участвует в конверсии второй молекулы плазминогена в плазмин. Образующийся плазмин частично инактивируется антиплазминами (степень нейтрализации зависит от введенной дозы), оставшаяся часть вызывает системный фибринолиз, в том числе в месте тромбообразования. Разрушение циркулирующего фибриногена и других факторов свертывания сопровождается удлинением тромбинового времени (ТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
После в/в введения 1500 000 ЕД СК эффект достигает максимума через 45 мин и сохраняется в течение нескольких часов.
Применение при ИМ: в/в инфузия 1,5 млн ЕД в течение 30-60 минут. Предварительно СК разводят в 5 мл 0,9% NaCl, избегая взбалтывания и встряхивания для предупреждения пенообразования, далее разводят в 0,9% NaCl до общего объема 100 мл. Иногда первые 50 мл полученного раствора (750 000 ед) вводят за 10 мин, затем, после 15 минутного перерыва, остальные 50 мл также за 10 минут. При более быстром введении СК (за 30 мин) эффективность может быть несколько выше, однако при этом существенно возрастает риск гипотонии.
Перед началом инфузии СК и после ее окончания иногда в/в вводят 100 мг гидрокортизона (или от 30 мг до 180-240 мг преднизолона). Лицам с высоким риском аллергических реакций дополнительно назначают Н1-блокаторы гистамина (2-5 мл 1% раствора димедрола в/в). При отсутствии противопоказаний всем больным назначают аспирин (160 мг/сут).
Противопоказания и побочные эффекты СК общие для всех тромболитиков.
Достоинства: дешевизна, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, меньший по сравнению с ТАП риск внутричерепных кровоизлияний (особенно у лиц старше 75 лет), относительная эффективность при кардиогенном шоке (в сравнении с ТАП), хорошая изученность.
Недостатки: меньшая эффективность по сравнению с ТАП, низкая селективность, высокий риск кровотечений и гипотонии при введении из-за значительного системного фибринолиза, аллергенность, неудобство применения на догоспитальном этапе, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.
Урокиназа
(Аббокиназа)
Механизм действия: Урокиназа (УК) - препарат тканевого активатора плазминогена урокиназного типа, прямой активатор плазминогена. По тромболитическому эффекту подобна СК.
Пик действия после в/в введения наступает через 15-30 мин, эффект сохраняется в течение нескольких часов.
Применение при ИМ: 2 млн ЕД в/в болюсом или 1,5 млн ЕД болюсом с последующей в/в инфузией 1,5 млн ЕД в течение более 60 мин. Одновременно назначают гепарин в/в на протяжении не менее 48 часов (болюс 60 ед/кг, но не более 4000 ед, затем инфузия 12 ед/кг/ч, но не более 1000 ед/ч) и аспирин (160 мг/сут).
Достоинства: не вызывает сенсибилизации, в отличие от СК можно использовать повторно.
Недостатки: меньшая эффективность в сравнении с ТАП, низкая селективность, высокая стоимость.
