Антагонисты рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов

Абциксимаб

Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору, а также синтетические вещества с пептидной или непептидной (пептидомиметики) структуры, сходной с последовательностью аргинин—глицин—аспарагин. Эта последовательность содержится в составе фибриногена и играет важную роль во взаимодействии с GP IIb/IIIa.

Абциксимаб (РеоПро) является первым антагонистом GP IIb/IIIa, получившим клиническое применение. Этот препарат представляет собой Fab-фрагменты рекомбинантного химерного иммуноглобулина, состоящего из вариабельных участков мышиных моноклональных антител и константных участков иммуноглобулина человека. Взаимодействуя с GP IIb/IIIa, фактически «закрывают» и делают недоступным участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию GP IIb/IIIa по неконкурентному механизму. Они образуют прочный комплекс с GP IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения введения этих препаратов агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое (10—12 ч) выведение из плазмы несвязанных с тромбоцитами антительных молекул.

 

Показания к применению: Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), а также у пациентов из групп

высокого риска.

Противопоказания: внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушение мозгового кровообращения; внутричерепное новообразование; предшествующие нарушения коагуляции; обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предшествующие 1,5 мес.; тяжелая артериальная гипертония; васкулиты; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; гиперчувствительность к препарату.

 

Побочные эффекты: кровотечения (в т.ч. внутричерепные, забрюшинные), брадикардия, АВ–блокада, гипотензия, диспепсия (тошнота, рвота), спутанность сознания, нарушение зрения, гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожная сыпь, анафилактический шок). Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.

 

Способ применения и дозы. При ОКС: внутривенно болюсно (за 10–60 мин. до ЧКВ) в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин. (макс 10 мкг/мин.) в течение 12-24 ч.
При внутривенном введении устойчивая концентрация абциксимаба поддерживается только путем непрерывной инфузии, после ее прекращения снижается в течение 6 ч быстро, а затем медленно (на протяжении 10–14 дней) из–за фракции лекарства, связанной с тромбоцитами. Препарат необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2–0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из–за наличия белковых примесей.

Особые указания. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран.
Контроль коагуляции осуществляют до, затем каждые 15–30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч до удаления катетеров. Оцениваемые показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300–350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, чис­ло тромбоцитов.

 

Взаимодействие:

Антикоагулянты, тромболитики, антиагрегантные ЛС (АСК, тиклопидин, дипиридамол, низкомолекулярные декстраны) повышают риск развития кровотечения. Введение др. моноклональных антител увеличивает риск развития аллергических реакций.

Эптифибатид
Механизм действия: эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении к IIb/IIIа рецепторам.
Способ применения и дозы. При ОКС внутривенно струйно болюсом в дозе 180 мкг/кг в течение 1–2 мин, затем капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин. (при уровне сывороточного креатинина до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (при уровне креатинина 2–4 мг/дл) в течение 72 ч или до выписки. При необходимости время ле­че­ния можно увеличить до 96 ч максимально. Если планируется ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необ­ходимо контролировать на уровне 200–300 с. Дей­ствие препарата наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавление агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. функция тромбоцитов достигает более 50% исходного уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ОКС.
Показания к применению: профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента); острый коронарный синдром без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином или низкомолекулярные гепарины, а также, возможно, с тиклопидином).
Противопоказания: геморрагический диатез или выраженные патологические кровотечения в ближайшие 30 дней; тяжелая артериальная гипертония (систолическое АД более 200 мм рт.ст. или диастолическое АД более 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; инсульт; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.
Побочные эффекты: в основном кровотечения.
Лекарственные взаимодействия. С осторожностью сочетать с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза; использование со стрептокиназой повышает риск кровотечения. Не рекомендовано применение с низкомолекулярным гепарином (отсутствует опыт такого сочетания). Фармацевтически несовместим с фуросемидом (нельзя вводить в одной системе).

Тирофибан

Механизм действия. Тирофибан(аграстат) – непептидный блокатор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов обратимого действия (блокада рецепторов длится 4–6 ч после прекращения инфузии по сравнению с 10 сут. у абциксимаба).

В настоящее время тирофибан не нашел широкого применения в клинической практике, т.к. нет доказательств его преимуществ перед другими антиагрегантами.

Рекомендуемые дозы. Тирофибан назначают в виде 0,025% концентрата внутривенно инфузионно сначала со скоростью 0,4 мкг/кг в минуту в течение 30 мин, затем – 0,1 мкг/кг в минуту в течение не менее 48 ч; максимальная продолжительность инфузии 108 ч.
Показания к применению: применяют в сочетании с АСК и гепарином для предупреждения ИМ у больных с нестабильной стенокардией.
Побочные эффекты аналогичны эптифибатиду.
Противопоказания такие же, как при применении абциксимаба.
Лекарственные взаимодействия такие же, как при применении абциксимаба и эптифибатида.

 

Препараты других групп

Дазоксибен избирательно блокирует тромбоксансинтетазу. Небольшая эффективность препарата связана с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяется в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны блокаторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов и особенно лекарственные препараты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтетазы (ридогрел).

Простациклин является малоустойчивым и короткодействующим лекарственным препаратом. В медицинской практике большее распространение получил препарат простациклина эпопростенол. Используется при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяется также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении.

Дипиридамол (курантил, персантил) известен в качестве коронарорасширяющего лекарственного препарата. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющей активностью. Последний эффект связан с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головные боли, диспепсические нарушения, кожные сыпи. Обычно дипиридамол применяется в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Антуран (сульфинпиразол) является противоподагрическим лекарственным препаратом. Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, что последнее связано с угнетением циклооксигеназы и (или) с его действием на мембрану тромбоцитов и снижением освобождения аденозиндифосфорной кислоты и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность небольшая.

 

 

Антикоагулянты

Классификация

1) Антикоагулянты прямого действия:

а) непрямые антагонисты тромбина

- гепарин нефракционированный

- гепарины низкомолекулярные: (надропарин; эноксапарин; дальтепарин, логипарин)

б)прямые (специфические) антагонисты тромбина

гирудин, гирулог, аргатробан, иногатран, эфегатран

2) Антикоагулянты непрямого действия:

Монокумарины (варфарин, синкумар)

Дикумарины (дикумарин, неодикумарин)

Индандионы (фенилин)

 

Принципы назначения антикоагулянтов при ОКС:

· обязательный элемент лечения ОКС - антикоагулянты прямого действия, в первую очередь гепарины;

· нефракционированный гепарин при терапии коронарного тромбоза применяют внутривенно для поддержания устойчивой его концентрации в крови;

· вместо нефракционированного гепарина при ОКС без подъема ST можно использовать низкомолекулярные гепарины подкожно;

· наиболее опасные осложнения лечения гепаринами - кровотечения и тромбоцитопения;

· если гепарины вызывают тромбоцитопению, в качестве антикоагулянта возможно использование гирудина;

· отмену гепаринов целесообразно выполнять постепенно для предупреждения возможного синдрома отмены (реактивной гиперкоагуляции);

· непрямые антикоагулянты из-за медленного наступления эффекта при ОКС назначают в основном по специальным показаниям (сопутствующая мерцательная аритмия, имплантированные искусственные клапаны сердца) после стабилизации состояния больных для профилактики тромбозов и эмболий.